对于霍尔斯特德来说，此次穿梭于柏林、哈雷、苏黎世、伦敦和维也纳之间的旋风之旅，是一场知识的洗礼。当他于80年代初回到纽约工作时，李斯特的石炭酸喷剂、沃弗尔对癌症外科的早期尝试、比尔罗特神奇的腹部手术……这些旅途中见识的理念在他的内心不断翻滚，深受鼓舞与启发。他忘我地投身于工作中，奔波在罗斯福医院（Roosevelt Hospital）、哥伦比亚大学内科与外科学院、贝尔维尤医院、钱伯斯医院（Chambers Hospital）等各大医院之间，为病人进行手术。霍尔斯特德为人大胆、富有创造力、个性果断，对自己的技术信心满满。1882年，他在餐桌上为他的母亲移除感染的胆囊，成功地完成了美国历史上首例胆囊移除手术。接着他又因姐姐产后大出血，被匆忙唤来诊治，他将自己的血液输入姐姐体内，救了她的命。（那时候他对血液配型毫无概念，不过幸运的是姐弟两人的血型完全匹配。） 1884年，在其纽约的事业正处于黄金时期的霍尔斯特德读到了一篇有关新型手术麻醉剂——可卡因的论文。当年在哈雷福克曼的诊所中，他曾看到德国医生做手术时使用过这种药物；它便宜好用、易于配量，是外科麻醉中的“快餐”。这激起了霍尔斯特德的实验好奇心，他开始为自己注射这种药物，为的是在麻醉病人以实施大手术之前，亲身检测药效。他发现可卡因所产生的效用，远远不止是暂时的麻痹而已；它还增强了霍尔斯特德不知疲倦的本能，助长了他原本就狂热的活力。正如一个观察者所说，霍尔斯特德的头脑变得“越来越清晰、不知疲倦，不想也不能入睡” 。霍尔斯特德似乎征服了他作为凡人所有的缺点——对睡眠的需求、精力疲惫和虚无幻灭。他焦躁兴奋的人格终于找到了完美的药理配方。

在接下来的五年里，尽管霍尔斯特德对可卡因的依赖程度越陷越深，但作为一名青年才俊，他在纽约的医疗事业仍然如日中天。他以无与伦比的克己和自律尽力控制自己的药瘾。（据报道，到了晚上，他会在床边触手可及之处放一瓶未开封的可卡因，不断地用药物来考验自己的毅力。）但是他的药瘾经常复发，并且来势汹汹，已无法完全戒掉。他主动进入了坐落于普罗维登斯（Providence）的巴特勒疗养院（Butler sanatorium），在那里用吗啡治疗他的可卡因药瘾——这本质上不过是以毒攻毒，毒之更甚而已。1889年，深陷在这两种高度上瘾的药物之间的霍尔斯特德（但他在纽约的外科诊的工作所仍然成绩显赫），受聘到由著名内科医生威廉姆·韦尔契（William Welch）新建的约翰·霍普金斯医院（Johns Hopkins Hospital）。韦尔契一方面是要开办一个新的外科部，另一方面也是要他从纽约那个孤立隔绝、过度劳累、用药成瘾的世界中摆脱出来。

霍普金斯医院原本是要改变霍尔斯特德，也确实取得了效果。霍尔斯特德一改之前好社交、外向的生活，一下子陷入了封闭而隐秘的帝国中，这里一切都控制有序，清新、美好。他为年轻的住院医生启动了一项令人惊叹的训练计划，要用自己的想法塑造他们——对他们选择这个超出常人的职业，实行非凡的启蒙，强调英雄主义、忘我、勤勉并且不知疲倦。（1904年，他写道，“有人会反对，说学习期过长，将导致年轻医生的怠惰”，但是“这些职位原本就不是给那些轻易厌学的人准备的”。）霍尔斯特德娶了他曾经的护士长凯若琳·汉普顿（Caroline Hampton），住在山顶上一座不规则的三层豪宅（他的一名学生曾描述其居所“冰冷如石，不宜居住”），夫妇两人各居一层。他们没有子女，不喜社交，为人刻板，以隐匿闻名，夫妇俩以豢养优种马和纯种腊肠犬为乐。霍尔斯特德仍旧深度沉迷于吗啡，但是他严格地按计划控制服用剂量，连他最亲近的学生都没有察觉。这对夫妇尽力远离巴尔的摩的社交界。若有造访者不期而至，他们就吩咐女佣告知来访者，霍尔斯特德夫妇不在家。