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《众病之王:癌症传》小鼠与人(2)

众病之王:癌症传 作者:(美)悉达多·穆克吉


来自阿拉巴马州的科学家霍华德·斯凯伯(Howard Skipper)为人温文尔雅,有学者风度,喜欢自称 “小鼠医生”,他向弗雷和弗雷瑞克提供了一个走出僵局的方法。斯凯伯是国家癌症研究所的局外人。如果白血病是癌症的一种模型(模式)的话,那么斯凯伯曾经通过在动物体内人为诱导白血病来研究这种疾病,实际上就是为一种模型建立一种模型。斯凯伯的模型使用了一种叫作“L-1210”的小鼠细胞系,一种能在培养皿上生长的淋巴白血病。实验小鼠注射了这些细胞,就会得白血病。这一过程被称为“移植”(engraftment),因为这类似于把某只动物的一块正常组织(移植物)移植到另一只动物身上。

斯凯伯喜欢把癌症想成一种抽象的数学实体,而不是一种疾病。在被植入了L-1210细胞的小鼠体内,细胞分裂得非常快,往往是一天两次,这对癌细胞而言也是惊人的速度。向小鼠转移一个白血病细胞,就可以得到一个惊人的增长弧:1、4、16、64、256、1 024、4 096、16 384、65 536、262 144、1 048 576……以此类推,直到无穷。只要16或17天,单个细胞就可能会分裂出超过20亿个子细胞,比小鼠体内红细胞的总数还多。

斯凯伯发现,通过对移植了白血病的小鼠进行化疗,他能使细胞的快速分裂停止。当这些小鼠对药物产生反应时,斯凯伯用图表记录白血病细胞的成活和致死率,他找到两个重要发现:第一,他发现无论癌细胞总数是多少,在任何情况下,化疗总是杀死固定百分比的细胞。对于每一种药来说,这个百分比都是一个不变的数字。也就是说,如果小鼠体内开始有10万个白血病细胞,一次给药会杀死99%的细胞,那么每一次都会以这个百分比杀死细胞,导致每一次化疗后细胞数目越来越少:10万……1 000……10……以此类推,直到四次以后,数量降为零。杀死白血病是一个迭代过程,就像把一个庞然大物一分为二,然后再二等分,剩余部分再二等分。

第二,斯凯伯发现,只要向组合里添加新药物,往往就能得到杀灭癌细胞的协同效果。由于不同药物会导致不同的抗性机制,因而在癌细胞内产生不同的毒性,共同用药能显著降低抗性发生几率,从而增加细胞杀死率。因此,两种药比一种好,而三种药比两种要好。通过多种药物组合,迅速连续的迭代化疗,斯凯伯在他的老鼠模型中,成功地治愈了白血病。

而在弗雷和弗雷瑞克看来,斯凯伯的观测结果会产生一个不可避免的(也许可以说是令人惊恐的)结论——如果人类白血病和斯凯伯的老鼠白血病一样,那么就要对患儿使用多种药物,而不是用一两种药进行治疗。此外,一个疗程可能不够,需要近乎冷酷无情地施行“最大剂量、高密度、周期性的正面”化疗,一剂又一剂,一剂复一剂,不断挑战耐受力的底线。即使白血病细胞已在血液中明显消失,孩子们已明显被“治愈”了,化疗也不能停下来。

弗雷瑞克和弗雷现在已经准备好要凭直觉做出关键性的一跃,跳进深渊。他们下一个将要尝试的疗法,是所有四种药物的组合——长春新碱、氨甲喋呤、6-巯基嘌呤和强的松。这种疗法将以新的首字母缩略词的方式出现,取每种药的第一个字母组成新药的名字“VAMP” 。

这个名字有许多刻意或者无意的共鸣。“Vamp”一词的意思是“临时凑成或修补,把一些随时可能瓦解的零碎东西铺设在一起”;它可以指代那种“勾引男人的女人”——一个给出承诺,但从不践行的人;它还指靴子的鞋尖,踢东西的时候承受主要冲击力的部分。


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