汉武帝通西域之后一百多年的时间里，中国与西方各国进行着友好的往来。公元9年，王莽发动政变，篡夺西汉政权，建立新朝。由于王莽错误的民族政策，加剧了国内各民族之间的矛盾。此时匈奴趁虚而入，致使西域与内地王朝的联系断绝。

公元25年，光武帝刘秀建立东汉政权，结束了“新”朝的短暂历史。但是不知是由于国力的限制，还是东汉迁都洛阳后西域对汉王朝的重要性有所下降的原因，东汉王朝对西域的重新经营，一直推迟到公元73年，而且东汉对西域的控制已经没有了西汉时期的力度。

东汉明帝即位后意识到，若不控制西域地区，匈奴的势力就会不断侵扰河西和东汉的北部边境。公元73年，明帝派军队从河西进入巴里坤、哈密一带进行屯田，同时派班超先后到鄯善、于阗、疏勒等地，帮助西域各地驱逐匈奴的监护者，东汉政府遂又在西域建立起都护府，恢复了中原与西域的联系。

班超（32—102年），字仲升，汉族，汉扶风安陵(今陕西咸阳东北)人，东汉时期著名的军事家和外交家。

公元73年，班超随奉车都尉窦固出兵攻打匈奴，在军旅之中显示了不凡的才能，窦固很欣赏班超，派其与郭洵一起出使西域。此后班超为平定西域，促进民族融合，做出了巨大贡献。

就在东汉重设西域都护后不久，西域小国焉耆、龟兹在匈奴贵族的支持和教唆下，杀西域都护陈睦，抢夺西域各地，致使丝绸之路受到严重威胁。在这种形势下，东汉政府担心负担不起庞大的军费开支，准备封闭中原与西域的交通。公元76年，朝廷迎还戊己校尉，罢伊吾屯兵，班超也要奉召归国，臣属汉朝的西域诸国大为震动。疏勒国大官黎（yǎn）怕班超走后，龟兹来报复，甚至拔刀自杀。就这样，在西域各地人民的努力下，班超及其随从36人决定留下反击匈奴，东汉政府也决定让班超继续经营西域。

公元80年，汉章帝派徐韩率兵1000人支援班超。87年，班超率西域诸国兵2.5万人大破龟兹等国兵马5万人。94年，班超率龟兹等8国兵7万人，联合汉吏、士、商、贾1400人攻破焉耆国。经过几次战争，葱岭东西两地重新被打通，西域50余国全部内属。班超经过十几年的苦心经营，终于又把匈奴势力赶出西域，还丝绸之路一个稳定的外部环境，保证了中西交流的畅通。