迫于西方阿瓦尔人的威胁，希拉克略接受了波斯人的停战请求。在休战期间，希拉克略以20万磅的巨额黄金为代价，和阿瓦尔人达成了协议，解决了西边的威胁，并且努力整顿军备，提升军队的战斗力，而后开始向波斯军队反攻。

622年，希拉克略在卡帕多西亚大败波斯军队，收复小亚细亚东部地区。此后，希拉克略在小亚细亚西部地区取得了一系列丰硕的战果，先是在623年夺取了科尔奇斯，而后占领了亚美尼亚，并且攻入伊朗高原西北部的美地亚，占领了塔里斯城。至此，小亚细亚全部地区都为拜占庭帝国重新控制。

而波斯方面则兵分两路，一路和拜占庭在亚美尼亚地区进行争夺，以达到牵制希拉克略的目的，另一路则在夏尔·巴尔兹的领导下，与此前和拜占庭休战的阿瓦尔人联合攻取君士坦丁堡。这一次，拜占庭在两线都获得了胜利。626年，拜占庭在君士坦丁堡和8万阿瓦尔人激战十余天，将之击退。而在亚美尼亚，拜占庭军队又大败波斯军队，并又一次攻进美地亚。希拉克略乘胜派兵进攻泰西封，亲率军队沿幼发拉底河南下，对波斯形成压迫。

627年12月12日，双方在尼尼微附近展开决战，波斯军队败北，损失惨重。拜占庭军队攻入尼尼微后，将其财宝和积蓄抢掠一空，并放火焚毁了宫殿。希拉克略进一步向泰西封挺进，但是由于天气的原因，再加上夏尔·巴尔兹援军的到来，希拉克略撤回了美地亚。

波斯于628年发生了政变，库思老二世被捕，其子西罗斯继任为波斯王，即科巴德二世。科巴德二世和拜占庭签订和约，归还圣物十字架，及历次从拜占庭帝国侵占的领土，还赔偿了相当数额的军费。至此，拜占庭和波斯的百年战争宣告结束。

可是，拜占庭帝国和波斯帝国可能都没有意识到，就在他们彼此拼杀到两败俱伤，而不得不中止百年战争时，伊斯兰教已经悄然传遍了阿拉伯半岛，并将原本如同一盘散沙的阿拉伯人团结起来，即将由此爆发出惊人的力量。两大帝国的争战，使他们都无暇顾及荒凉的阿拉伯半岛，因而为伊斯兰教的兴起留下了空间。百年战争耗尽了两大帝国的国力，使他们在新兴起的阿拉伯人面前几乎完全丧失了抵抗能力，迅速被阿拉伯人打败。

波斯帝国迅速被阿拉伯人灭亡，而拜占庭帝国的形势也不容乐观。