第1章 引言
1.1 药物发现中的类药性 001
1.2 本书的目的 002
思考题 003
参考文献 003
第2章 药物性质评估及良好类药性的优势
2.1 引言 005
2.2 候选药物性质优化的主要方面 005
2.3 药物发现与开发过程简介 007
2.4 良好类药性的优势 008
2.5 药物发现中的性质分析 012
2.6 药物发现中的类药性优化 013
思考题 013
参考文献 013
第3章 体内环境对药物暴露的影响
3.1 引言 015
3.2 给药方式 016
3.3 胃部环境 017
3.4 肠道环境 017
3.5 血流 022
3.6 肝脏 024
3.7 肾脏 025
3.8 血液-组织屏障 026
3.9 组织分布 026
3.10 药物手性的影响 026
3.11 体内药物暴露的挑战概述 027
思考题 028
参考文献 028
第4章 基于结构的类药性快速预测规则
4.1 引言 029
4.2 预测规则的一般概念 030
4.3 类药五规则 030
4.4 韦伯规则 031
4.5 瓦宁规则 032
4.6 金三角规则 032
4.7 其他预测规则 033
4.8 预测规则在化合物评估中的应用 035
4.9 预测规则的应用 036
思考题 036
参考文献 038
第5章 亲脂性
5.1 亲脂性基本原理 039
5.2 亲脂性的影响 040
5.3 亲脂性研究案例和结构修饰 042
思考题 047
参考文献 047
第6章 pKa
6.1 pKa基本原理 049
6.2 pKa的影响 050
6.3 pKa相关实例研究 052
6.4 优化pKa的结构改造策略 055
思考题 057
参考文献 057
第7章 溶解度
7.1 引言 059
7.2 溶解度的基本原理 059
7.3 溶解度效应 064
7.4 生理因素对溶解度和吸收的影响 071
7.5 改善溶解度的结构修饰策略 074
7.6 提高溶出度的策略 081
7.7 盐型 082
7.8 药物发现过程中的溶解度策略 085
思考题 086
参考文献 087
第8章 渗透性
8.1 引言 091
8.2 渗透性基础知识 091
8.3 渗透性的影响 097
8.4 渗透性的结构修饰策略 098
8.5 改善渗透性的策略 104
思考题 104
参考文献 104
第9章 转运体
9.1 引言 107
9.2 转运体基本原理 107
9.3 转运体的影响 109
9.4 外排转运体 113
9.5 摄取转运体 120
思考题 130
参考文献 131
第10章 血脑屏障
10.1 引言 135
10.2 脑内暴露的基本原理 135
10.3 药物脑内暴露对药效和药物开发的影响 141
10.4 药物结构与被动跨细胞BBB渗透性的关系 144
10.5 改善BBB渗透性的结构修饰策略 145
10.6 药物脑内暴露的实际应用 148
思考题 151
参考文献 152
第11章 代谢稳定性
11.1 引言 155
11.2 代谢稳定性的基本原理 156
11.3 代谢稳定性的影响 160
11.4 提高Ⅰ相代谢中CYP酶系代谢稳定性的结构修饰策略 162
11.5 Ⅱ相代谢稳定性的结构修饰策略 168
11.6 代谢稳定性数据的应用 170
11.7 手性对代谢稳定性的影响 173
11.8 CYP同工酶的底物特异性 174
11.9 醛氧化酶 177
思考题 180
参考文献 181
第12章 血浆稳定性
12.1 引言 185
12.2 血浆稳定性基本原理 185
12.3 药物血浆不稳定性的影响 186
12.4 提高药物血浆稳定性的结构修饰策略 188
12.5 血浆稳定性研究策略 190
思考题 194
参考文献 194
第13章 溶液稳定性
13.1 引言 197
13.2 溶液稳定性的基本原理 197
13.3 溶液不稳定性的影响 199
13.4 溶液稳定性的案例研究 200
13.5 提高溶液稳定性的结构修饰策略 202
13.6 溶液稳定性在药物发现中的应用 205
思考题 206
参考文献 206
第14章 血浆和组织结合
14.1 引言 209
14.2 药物在血浆中的结合 209
14.3 药物在组织中的结合 212
14.4 游离药物假说 212
14.5 与药物结合有关的口服药物的药代动力学原理 213
14.6 fu的有效应用 214
14.7 对PPB的误解和无效策略 214
14.8 与PPB和组织结合有关的最佳实践 216
思考题 218
参考文献 218
第15章 细胞色素P450抑制
15.1 引言 221
15.2 CYP抑制的基础知识 221
15.3 CYP抑制作用 225
15.4 CYP抑制案例研究 227
15.5 减弱CYP抑制的结构修饰策略 230
15.6 其他药物相互作用 231
15.7 药物相互作用的监管指南 232
15.8 CYP抑制的应用 232
思考题 232
参考文献 233
第16章 hERG钾通道的阻断
16.1 引言 235
16.2 hERG基础知识 236
16.3 hERG阻断效应 237
16.4 hERG阻断的构效关系 238
16.5 hERG的结构修饰策略 239
16.6 hERG阻断评估的应用 241
思考题 241
参考文献 242
第17章 毒性
17.1 引言 243
17.2 毒性的基本概念 243
17.3 毒性作用的分类 245
17.4 毒性作用的实例 248
17.5 体内毒性 251
17.6 药物发现中毒性研究的案例 251
17.7 药物发现中化合物的脱靶毒性规则 252
17.8 药物发现中化合物的cmax与体内毒性的关系 252
17.9 提高安全性的结构修饰策略 252
思考题 254
参考文献 255
第18章 结构鉴定与纯度
18.1 引言 257
18.2 结构鉴定和纯度分析的基本原理 257
18.3 结构真实性和纯度的影响 257
18.4 结构鉴定和纯度分析的应用 258
思考题 259
参考文献 259
第19章 药代动力学
19.1 引言 261
19.2 药代动力学参数 262
19.3 组织浓度 269
19.4 药代动力学数据在药物发现中的应用 269
19.5 药代动力学与药效学的关系 274
19.6 药代动力学的应用 274
思考题 275
参考文献 275
第20章 先导化合物的性质
20.1 引言 277
20.2 先导化合物的性质 277
20.3 模板性质的保留 278
20.4 苗头化合物的性质分类 279
20.5 基于片段的筛选 280
20.6 配体的亲脂性效率 281
20.7 结论 282
思考题 282
参考文献 283
第21章 药物发现中的类药性整合策略
21.1 引言 285
21.2 尽早开展类药性评估以确定先导化合物及其结构改造计划 285
21.3 快速评估所有新化合物的类药性 286
21.4 构性关系研究 286
21.5 生物活性与类药性的平行优化 286
21.6 通过单项性质评估以进行特定结构修饰 287
21.7 通过复杂的性质测试进行决策和人为建模 287
21.8 应用类药性数据改善生物实验 287
21.9 通过定制的测试解答特定的研究疑问 287
21.10 药代动力学研究不充分的根本原因 288
21.11 使用人源材料进行体外测试以预测体内性质 288
思考题 288
参考文献 288
第22章 评估类药性的方法：一般概念
22.1 引言 289
22.2 熟悉ADMET测试及与ADMET专家协作的重要性 289
22.3 选择关键性质进行评估 289
22.4 使用具有相关性的检测条件 289
22.5 性质数据的易得性 290
22.6 成本效益比的评估 290
22.7 采用经过良好验证的分析测试 291
思考题 291
参考文献 291
第23章 亲脂性研究方法
23.1 亲脂性的计算机预测方法 293
23.2 亲脂性的测试方法 296
23.3 深入的亲脂性测定方法 298
思考题 299
参考文献 300
第24章 pKa研究方法
24.1 pKa基本原理 303
24.2 pKa的计算机预测方法 303
24.3 pKa测试的实验方法 305
思考题 308
参考文献 308
第25章 溶解度研究方法
25.1 引言 311
25.2 溶解度的计算预测 311
25.3 溶解度预测软件 312
25.4 动力学溶解度测定方法 312
25.5 热力学溶解度测定方法 316
25.6 溶解度测定的个性化方法 318
25.7 溶出度的测定 319
25.8 DMSO中的溶解度 319
25.9 商业化CRO实验室提供的溶解度测定方法 319
25.10 溶解度测定策略 320
思考题 320
参考文献 321
第26章 渗透性研究方法
26.1 引言 323
26.2 渗透性的计算机预测 323
26.3 体外渗透性测试方法 324
26.4 渗透性的深度测试方法 332
26.5 渗透性在药物发现中的应用 333
思考题 334
参考文献 334
第27章 转运体研究方法
27.1 引言 339
27.2 转运体的计算机预测方法 339
27.3 体外转运体测试方法 340
27.4 转运体的体内测试方法 347
思考题 348
参考文献 348
第28章 血脑屏障研究方法
28.1 引言 351
28.2 BBB渗透性的测试方法 351
28.3 药物脑内结合和分布的测试方法 361
28.4 BBB渗透性和脑内分布测试方法的应用 367
思考题 367
参考文献 368
第29章 代谢稳定性研究方法
29.1 引言 373
29.2 代谢稳定性测定方法 373
29.3 代谢稳定性的软件预测方法 374
29.4 体外代谢稳定性测试方法 374
思考题 387
参考文献 387
第30章 血浆稳定性研究方法
30.1 引言 391
30.2 药物体外血浆稳定性的一般测试方法 391
30.3 体外血浆稳定性的低通量测试方法 392
30.4 体外血浆稳定性的高通量测试方法 393
30.5 血浆降解产物的结构解析 395
30.6 测试血浆稳定性的研究策略 395
思考题 396
参考文献 396
第31章 溶液稳定性研究方法
31.1 引言 399
31.2 溶液稳定性的测试方法 399
31.3 生物测试介质中的溶液稳定性研究方法 401
31.4 文献中pH溶液稳定性的研究方法示例 402
31.5 模拟胃肠液中的稳定性研究方法 402
31.6 鉴定溶液稳定性实验中的降解产物 403
31.7 深入评价药物发现后期的溶液稳定性 404
31.8 溶液稳定性评估策略 405
思考题 405
参考文献 406
第32章 CYP抑制方法
32.1 引言 407
32.2 计算机模拟CYP抑制的方法 407
32.3 体外可逆CYP抑制研究方法 408
32.4 体外不可逆CYP抑制检测方法 413
32.5 CYP抑制方法的应用 417
思考题 418
参考文献 418
第33章 血浆和组织结合的研究方法
33.1 引言 421
33.2 血浆蛋白结合的计算机预测方法 421
33.3 血浆蛋白结合的体外研究方法 422
33.4 红细胞结合 425
33.5 可提供蛋白结合率测试服务的合约实验室 425
思考题 426
参考文献 426
第34章 hERG研究方法
34.1 引言 429
34.2 hERG阻断的计算机预测方法 429
34.3 体外hERG研究方法 431
34.4 离体hERG阻断的测试方法 436
34.5 hERG阻断的体内测定——心电遥测技术 436
34.6 hERG阻断研究在药物发现中的应用 437
思考题 437
参考文献 437
第35章 毒性研究方法
35.1 引言 439
35.2 计算机模拟毒性预测方法 440
35.3 体外毒性研究方法 441
35.4 体内毒性研究方法 448
思考题 450
参考文献 450
第36章 结构鉴定和纯度分析研究方法
36.1 引言 453
36.2 用于结构鉴定和纯度分析的样品 454
36.3 结构鉴定和纯度分析方法的要求 454
36.4 结构鉴定和纯度分析方法的流程 455
36.5 阴性鉴定分析的跟踪 458
36.6 通用高通量结构鉴定和纯度分析方法示例 458
36.7 结构鉴定和纯度分析的案例研究 459
思考题 460
参考文献 460
第37章 药代动力学研究方法
37.1 引言 463
37.2 药代动力学研究的剂量 463
37.3 药代动力学研究中的采样和样品制备 464
37.4 LC/MS/MS分析 465
37.5 高级药代动力学研究 466
37.6 药代动力学数据示例 466
37.7 组织渗透 468
37.8 血浆或组织中游离药物的浓度 468
37.9 CRO实验室 468
思考题 468
参考文献 469
第38章 药代动力学性质的诊断和改善
38.1 引言 471
38.2 基于药代动力学表现诊断潜在的性质局限性 472
38.3 药代动力学不良性能诊断的案例研究 474
思考题 477
参考文献 478
第39章 前药
39.1 引言 479
39.2 根据不同的ADME过程和给药途径调整前药设计 480
39.3 通过前药策略改善溶解度 481
39.4 通过前药策略增强被动渗透性 483
39.5 通过转运体介导的前药策略增强肠道吸收 486
39.6 借助前药策略抑制代谢 488
39.7 靶向特定组织的前药 488
39.8 软药 489
思考题 489
参考文献 490
第40章 药物性质对生物测试的影响
40.1 引言 491
40.2 化合物不溶于DMSO的影响 493
40.3 DMSO低溶解度的解决策略 494
40.4 缓冲水溶液低溶解度的影响 494
40.5 缓冲水溶液低溶解度的解决策略 496
思考题 499
参考文献 499
第41章 制剂
41.1 引言 503
41.2 给药途径 503
41.3 药效导向的给药途径选择 505
41.4 制剂设计策略 506
41.5 药物发现中制剂的实用指南 512
思考题 514
参考文献 514
附件1参考答案 517
附件2主要参考书 535
附件3名词解释 537
鄂公网安备 42010302001612号 