在政治方面，吴对蒋忠心耿耿。吴在粤军任职期间，已察知蒋野心大，不能容人。为此，他曾向孙中山表示“此后不愿带兵”。又对蒋表示：“我不带兵，但我坚决拥护你，海枯石烂，矢志不渝。”

此后，吴忠信与蒋相处谨小慎微，察言观色，遵意承旨，决不轻易向蒋推荐干部，以避嫌。但为了蒋的利益，也敢言人之不敢言，是一个经验丰富的老牌政客。

1928年以后，蒋、桂，蒋、汪及西山会议派间斗争激烈，吴忠信为蒋介石当说客，不辞劳苦，风尘仆仆，奔波于桂系及冯玉祥、阎锡山之间，进行协调、斡旋。

出任安徽省政府主席后，吴忠信推行首席县长制，积极实行保甲制度，配合国民党军队对大别山红四方面军围攻。

为了给蒋介石集团筹措经费，吴忠信在蒋介石的授意下，在芜湖、大胜关等产米区试办“米照捐”，却没想到遭到了强烈的抵制。

先是西南政务委员肖佛成赶到上海，串联上海反蒋人士，扰乱蒋介石的扩军备战计划。继而，王亚樵令其弟、正在沈钧儒先生门下攻读法学博士的王述樵秘密联络上海大专院校学生戚皖生、洪耀斗等筹备组建“安徽旅沪学会”，有组织地向“米照捐”发难。王亚樵则站在该会的幕后，四处联络，敦促安徽反蒋人士给予该会以大力支持。

不久，“安徽旅沪学会”出面召开反“米照捐”大会，邀请柏文蔚、常恒芳、李少川、李次山、高一涵等人参加，发出通电，推选五路代表，分赴南京、庐山、安庆、芜湖、蚌埠请愿，发动安庆米商罢市、米船停运活动。一时间，粮运不通，粮价猛涨。

吴忠信主政无能，只好辞职。蒋介石无奈，只好下令撤销“米照捐”。

“米照捐”被迫停办，扰乱了蒋介石的扩军备战计划。蒋介石获悉是王亚樵一手发动，“安徽旅沪学会”是王亚樵搞起来的反蒋组织，遂明令查封“安徽旅沪学会”，密令戴笠缉拿王亚樵。