本来高昌是和唐朝联系最为密切的西域政权，多次遣使来唐朝贡。甚至在630年，高昌王(qū)文泰亲自来到唐朝都城长安朝贡，唐太宗封高昌王的妻子宇文氏为安乐公主，并赐姓李。但是，也是在630年，焉耆请求唐太宗重新开辟大碛路，以方便西域诸国和中原的商旅及使臣的往来，这严重损害了高昌的经济利益，西突厥乘机和高昌联合，攻占了焉耆五座城池。西突厥还征服了高昌、处月、处密部等地，大肆劫掠商队，对唐朝的西部边疆构成了极大的威胁。

在此情况下，唐太宗于640年下诏征讨高昌。虽然西突厥乙毗咄陆可汗驻军于可汗浮图城，和高昌军队共同抵御唐朝军队，但当唐军抵达高昌时，乙毗咄陆却因害怕而西奔千里，西突厥和高昌的联合因此瓦解，高昌兵败如山倒，投降唐朝。至该年的9月，唐朝完全控制了高昌各地，在高昌设置西州，在可汗浮图城设置庭州，再加上此前在伊吾设置的伊州，唐朝以此三州为依托，牢牢控制着西域东部地区。唐朝在西州设置了著名的安西都护府，管理西域事务，这是唐朝在碛西地区设立的第一个高级军政管理机构。

在灭亡高昌之后，唐军又陆续征服了西突厥支持下的焉耆、龟兹，设置了龟兹、碎叶、于阗、疏勒四个军镇，史称安西四镇。此时，西域的大小势力基本上已经被唐朝所控制，剩下的只有位于西州以西的西突厥势力了。

646年，西突厥乙毗射匮可汗曾经遣使唐朝，请求与唐朝联姻。唐太宗要其将龟兹等五城作为聘礼，乙毗射匮可汗拒绝了唐的这一要求。双方关系彻底决裂。唐太宗于647年决定出兵龟兹。龟兹一役不仅平定了龟兹，还将原先乙毗射匮可汗控制的西突厥处月、处密两部攻克。

在此后的10年里，虽然西突厥的部队也曾一度组织起反攻，但总体看来，唐军在西域对西突厥步步紧逼，双方战争不断，而唐军取得了一系列的胜利。

657年，唐高宗再次出兵征讨西突厥。高宗以苏定方为伊丽道行军大总管，采用招抚、武力并举的手段，利用已投降唐朝的阿史那弥射、步真来招降西突厥属部。这一方法取得了极大的成效。阿史那贺鲁见败势已露，慌忙出逃，在石国境内为唐军捕获，至此，西突厥灭亡。

在征服西突厥后，唐朝在西域设置了大量的羁縻府州进行管理。这些府州的官员大多由该地区民族部落的上层人物担任。

唐朝设立的羁縻府州可以分为两类：在西突厥本土以及吐鲁番地区，唐朝设置了30余个都督府州；在葱岭以西至波斯边境，原为西突厥控制的地区，设置了16个府、88个州，皆受安西都护府统辖。利用这一系列羁縻府州，唐朝在中亚地区建立起一道广阔的防御体系，一直到唐玄宗时期，这道防御体系被不断完善和加固。

唐灭西突厥以后，其疆域已经达到伊朗高原的东部边缘，但是，唐王朝并没有能够乘胜西进，进一步开疆拓土，因为此时西亚的政治局势出现了非常大的变化，阿拉伯民族开始走上西亚的历史舞台。