自从大革命失败后，陈独秀由于政治的和家庭的双重打击，一直陷于苦闷彷徨之中，曾跟随他左右、在大革命中同样犯过错误的彭述之、尹宽、郑超麟、汪泽楷、马玉夫等人，为陈独秀受到不公正待遇而鸣不平，同时为抵制以瞿秋白为首的新的党中央，组成“陈独秀派”，他们再三请求陈独秀参与领导，被陈独秀拒绝。

陈独秀虽然对共产国际和中共中央将大革命失败责任推到他头上心怀不满，但并无对抗党中央或分裂共产党的想法。

但在1929年5到8月，陈独秀接触了托洛茨基对于中国革命的看法，使他终于从消沉、低迷中醒来。托洛茨基在《中国革命的回顾及其前途》中，指责共产国际和斯大林对大革命失败文过饰非，把中国大革命失败责任全部推到陈独秀一人身上，并指出：

“他们用苏联，布尔什维克的党和共产国际的威权，始而完全帮助蒋介石，反对中国共产党之独立政策，继而又去帮助汪精卫……”

陈独秀被托洛茨基的观点所打动，逐渐转向托派。

中东路事件发生后，陈独秀公开致信中共中央，对中共中央的宣传口号和策略提出疑问，并在第二封信中提出12条意见和建议，其中指责目前中央政策的盲动主义、命令主义和抹煞党内民主，称革命高潮“不会快要到来”，“不要随便把他们（群众）领到街上玩弄”等。11月15日，中共中央召开政治局会议，宣布开除陈独秀党籍。

12月15日，陈独秀、彭述之、郑超麟、尹宽等人在上海昆明路召开会议，宣布成立托派组织“无产者社”，陈独秀任总书记。1931年5月1日到3日，中国托派统一大会在上海召开，陈独秀被推举为中国共产党左派反对派总书记。

陈独秀成为托派首领后，国民党仍将他视为共产党领袖，并将共产党进行的武装斗争视陈独秀为“始作俑者”，加之“九一八”事变后，陈独秀提出反日、反国民党的口号，更令国民党不能容忍，因而将其列入追捕名单。

为躲避国民党特务的追捕，陈独秀带着潘兰珍一次次搬家，尽管潘兰珍对陈独秀的身份没有产生怀疑，但两人在一起却开始发生口角。1932年10月，陈独秀与潘兰珍又一次吵架后，潘兰珍赌气回了浦东娘家。

这一天，陈独秀将潘兰珍的羊皮袍和驼绒被当掉，将当票和潘兰珍一点值钱的东西装好，放到中间的抽屉里，他知道潘兰珍消气后会回来。但是，陈独秀没有想到，他等不到潘兰珍回来了，他在岳州路永吉里11号的住所已经被叛徒谢少珊出卖，等待他的，将是第四次被捕入狱……