从加入同盟会到去世，吴稚晖在政坛走过了半个世纪。别看只有短短的五十年，中国的政坛却已经是沧海桑田，新陈代谢的速度极快，而吴稚晖在这样的浑水中始终安然无恙，活得悠哉，死得光荣，这一点与他同时代的国民党元老没有几个人能做到。甚至吴稚晖死了之后还能继续在国民党内发挥影响几十年，更为他人望尘莫及，不能不说是民国政坛上的一朵奇葩。

吴稚晖和国民党三代领导人之间都有非同寻常的交谊，他个人的政治生涯也几乎是前期国民党党史的缩写。吴稚晖比孙中山大一岁，两人的关系可以概括为“平生风义兼师友”。1901年，吴稚晖在日本留学时，曾高傲地拒绝跟友人去见孙中山，因为在他眼里孙中山不过是个草莽之气的黑帮头子。等到1905年，孙中山在伦敦敲开吴稚晖寓所的大门，吴氏方才发现对方原来是一个温文尔雅的绅士，而且“手不释卷”，两人一见如故。

这一事件很有象征意义，孙中山的同志从会党转向知识分子，正是造反与革命的重大转变。而连吴稚晖这样的举人出身的士绅阶层都投向革命，也意味着清朝统治的柱石已经彻底动摇。孙、吴会面后，吴氏从此死心塌地追随孙中山，为其鞍前马后跑腿呐喊，深得孙中山器重。

1912年1月1日，孙中山在南京就职担任临时大总统，吴稚晖从英国回上海，1月4日到南京和孙中山会面，俩人在总统府同室共眠四个晚上，彻夜长谈，可见情谊之深。孙中山去世后，总理遗嘱的专利问题有所争议，有说全是出自吴稚晖的手笔，有说先是吴稚晖起草，但是众人不满意，遂有汪精卫重写，国民党党史也是认定后面一种。但是不管哪一种，吴稚晖都是最早推出来撰写总理遗嘱的，可见其在党内的地位。

孙中山去世后，很多党内大佬纷纷失势，吴稚晖依然金身不倒，为蒋介石所倚重，甚至被人称为蒋之“师保”。蒋时代的许多决定党运的历史事件中都闪烁着吴稚晖的身影与口舌。

1926年7月，国民革命军于广州宣告北伐，在誓师大会上吴稚晖作为党内代表将孙中山的遗像和党旗国旗授给时任北伐军总司令的蒋介石，并臻词激励全体将士。北伐成功消灭旧军阀后，蒋介石又跟党内的新军阀们开始了一场场逐鹿大战，吴稚晖站在蒋介石身边施展自己的“化学武器”——“毒舌”为其助威，他骂冯玉祥“治世之能臣，乱世之奸雄”，骂阎锡山“治世的村中俏，乱世的狐狸精”，骂汪精卫“治世的好阿囝，乱世的泥公仔”，极尽鼓噪之能事。1927年，国民党“清党分共”开始后，吴稚晖又充当了舆论上的急先锋，攻击共产主义为“抢产主义”、“强盗主义”。1946年，国民政府在南京召开“制宪国大”，吴稚晖担任制宪代表主席，将讨论定稿后的《中华民国宪法》递交给蒋介石，他也因此被很多人认为是国民党内的“制宪大佬”。

蒋介石对于吴稚晖的敬重也非同一般，1944年吴稚晖八十岁，蒋介石特地为他在中央党部设了寿堂，送上祝寿信以及“高山景行”寿轴，并设“吴稚晖奖学金”，还拟在美成立“稚晖大学”。1953年吴稚晖去世后，蒋介石亲自主祭，并题写“痛失师表”匾额。1954年台北市敦化北路与南京东路交叉口树立起4米高的吴稚晖铜像，成为台北市的一大坐标。

吴稚晖跟蒋经国的关系更不简单。1925年，吴稚晖在北京创办“海外预备学校”，准备为党国培养后继人才，所招收的学生都是国民党高干的子女，其中就包括十五岁的蒋经国。吴稚晖自己教授国学和经史，他从海外归来的儿子吴蔷和女儿吴芙教数理化。