民国初期，袁世凯专制面目日趋张显。谭延闿虽前清翰林出身，却推崇孙中山先生之人格，并信奉其学说，因而与袁氏渐行渐远。1913年春，孙中山、黄兴等在上海号召南方各省力量联合反袁，即为“二次革命”。延闿奋起响应，宣布独立，并遣军北伐。失败后，袁命延闿入京听候处置，陆军部判处其有期徒刑四年，后经黎元洪疏通，袁宣布对其予以特赦，但褫夺陆军上将军衔。遭此闷棍，延闿只得离京避居青岛。其间有暇研读孙中山之三民主义学说与《建国方略》，大为钦服，认为强国大业之所系，非孙中山莫属。11月15日，在沪环龙路4号孙中山住宅，由周震麟介绍，延闿加入国民党，站到三民主义旗帜之下。1922年陈炯明叛变后，延闿先是变卖家产，将穷途末路的孙中山迎往上海，随后他又聚湘军万余人，讨伐陈炯明。孙中山返粤，需巨额资金，延闿卖掉在上海唐山路之住宅，并发电长沙，请亲友代筹，凑足大洋五万，悉数捐作军饷。1923年3月，孙中山在广州成立大元帅府，延闿被任命为内务部长，5月调建设部兼大本营秘书长。此后，他的政治地位日渐提高，连任国民党第一、二届中央执行委员。1925年7月，任广州国民政府委员，所部湘军改编为国民革命军第二军，兼任军长。1926年4月任国民党中央政治委员会主席。1927年3月在武汉任国民党中央常务委员、国民政府常务委员等职。

1927年“四一二”政变后，蒋介石在南京另立国民政府，宁汉分裂，谭延闿代理武汉国民政府主席，暗中派人与蒋介石联络。7月15日后，国民党宁、汉、沪三派在上海成立特别委员会，由延闿担任会议主席，决定联合反共，逼蒋下台。1928年1月，蒋介石再上台，任国民革命军总司令等职，掌握实权。谭延闿表示拥蒋，一度担任国民政府主席，后改任行政院长。后新军阀混战，延闿支持蒋介石，直至逝世。