肝癌多学科治疗陈敏山2022观点

　　肝癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，其发病率与死亡率接近1︰1，居所有癌症之首，故有“癌中之王”称号，严重危害人类的生命健康。据世界卫生组织（WHO）公布数据，2020年全世界新发肝癌达90 567例，而因肝癌死亡病例则达到830 180例。肝癌在恶性肿瘤中的发病率排名第六，而死亡率排名第三。中国是肝病大国，同时也是肝癌大国。世界范围内发生的肝癌病例和因肝癌而死亡的病例中有45%左右发生在中国。肝癌已经占据了国内肿瘤总体发病率的9.59%，位列我国恶性肿瘤发病率的第五，而在肿瘤相关死亡率中一直高居第二。原发性肝癌主要分为肝细胞癌和肝胆管细胞癌，以肝细胞癌为主，占90%以上，其主要病因是乙型肝炎病毒感染（简称“乙肝”）。婴幼儿接种乙肝疫苗是预防肝癌发生的最重要手段。中国内地是从1996年起各地逐步将乙肝疫苗纳入免费规划管理，近年来已经观察到青少年肝癌的发病率下降，考虑到我国肝癌发病的平均年龄大约为52岁，因此，估计至少需要等到2048年左右才可能看到乙肝疫苗接种达到的肝癌整体发病率明显下降。近年来，肝胆管细胞癌的发病率有上升趋势，需引起注意。肝癌高危人群每半年1次的定期筛查及健康人群每年1次的定期健康检查是小肝癌早期发现、早期诊断的重要途径，也是提高肝癌整体疗效的关键。在我国，肝癌高危人群主要是指具有乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）和丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染、过度饮酒、各种其他原因引起的肝硬化及有肝癌家族史等的人群，尤其是年龄>40岁的男性风险更大。筛查的主要方法是超声联合甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）的定期检查，必要时行CT或MRI检查。肝细胞癌（以下均简称“肝癌”）的临床诊断依赖于肝病背景、甲胎蛋白和影像学检查。依据肝病背景、甲胎蛋白和影像学检查所做出的肝癌临床诊断有较高的病理符合率。因此，国内外均认可肝癌的临床诊断，如果符合肝癌的临床诊断标准，病理诊断并非必不可少。由于大多数肝癌是在肝炎肝硬化基础上发生，因此，有无肝炎病毒感染和肝炎肝硬化的肝病背景亦是肝癌临床诊断的一个重要依据。甲胎蛋白是目前最好的癌症标志物，甲胎蛋白阳性（大于400 μg/L）则肝癌的可能性极大，但甲胎蛋白阴性并不能排除肝癌的可能，须依赖影像学诊断。影像学是肝癌必不可少的检查方法，主要包括动态增强MRI、动态增强CT、超声造影及钆塞酸二纳动态增强MRI四项。而MRI（特别是钆塞酸二钠动态增强MRI）软组织分辨率高，具有综合多序列成像特点及结合功能与代谢综合成像特征，可显著提高肝癌的检出率，是目前最精准的肝癌影像学诊断方法。正电子发射计算机体层显像仪（positron emission tomography and computed tomography，PET/CT）并非肝癌的标准诊断方法。目前可应用的肝癌治疗方法众多，根治性治疗手段包括肝脏移植、肝切除术和以射频为代表的消融治疗，其他治疗手段有肝动脉栓塞化疗、肝动脉灌注化疗、放射治疗、靶向药物治疗、免疫治疗、化疗等。肝癌的治疗方法虽然众多，但每种都有其优势和不足。肝移植虽可最大限度地切除肿瘤并根除伴随的基础肝病，但供体的短缺是制约其广泛开展的瓶颈；肝切除术是根治性治疗的标准方法，最常用，可切除肿瘤及一定范围内的微转移灶，提供根治的机会，但仍存在较高发生率的残余肝脏转移和多中心起源复发的问题；以射频为代表的局部消融虽具有微创及最大限度地保留正常肝脏的优势，但仅对小肝癌有较好的治疗效果，并受消融范围限制和操作者技术水平的影响，局部复发率仍然较高；国内应用最多的介入治疗（包括肝动脉栓塞化疗和肝动脉灌注化疗）是不能手术切除的中晚期肝癌的主要治疗方法，却大多难以使肿瘤完全坏死，多需联合其他治疗方法；放射治疗技术发展迅速，对小肝癌的治疗病例有增多的趋势，有待更多的临床证据支持。药物治疗是提高中晚期肝癌治疗效果的最主要方法。肝癌早期多属于局部病变，通过外科切除和消融治疗可达到根治。然而，中晚期肝癌是全身性病变，单一的手术治疗往往不能解决问题，且部分患者术后还会出现复发转移，在这种情况下，药物治疗就非常重要，其是整体提高肝癌治疗效果的关键。近年来肝癌的药物治疗出现了重大进展，多种药物和治疗方案获批进入临床应用，改变了以往仅有索拉非尼一药可用的局面。随着以PD-1为代表的免疫治疗兴起，众多药物联合方案先后被证实在肝癌治疗中的有效性，药物联合治疗也显示出较好的前景。随着药物治疗效果的提高，局部 全身模式的肝癌治疗方式已成为主流。局部就是指手术切除、局部消融和血管介入治疗等。这些方法虽然治疗效果良好，但终是以局部治疗为主。随着肝癌的进展，扩散转移是进展的必然，因此全身性药物的补充辅助治疗将是大势所趋。特别需要注意的是，肝癌的发生多数经历了慢性肝炎→肝硬化的过程，患者往往存在慢性肝炎、肝硬化和肝癌“一人三病”的状况，影响和制约着肝癌的治疗，如果治疗过程中肝功能受到损害而致肝功能不全，则难以继续进行抗肿瘤治疗，并导致预后不良。因此，如何根据患者的个体条件选择合理有效的治疗方法，尽量减轻对肝功能损害，同时注意抗病毒治疗和肝功能的保护亦是治疗能否成功的关键。最为重要的是，肝癌往往是单一治疗难以解决的，需要多种方法、多个学科的合作，才能充分发挥各种治疗手段的优势，取长补短，使患者获得最理想的疗效。因此，肝癌多学科团队的建立与肝癌的联合治疗非常重要，亦是改善患者预后的重要手段。所谓多学科综合治疗就是根据患者的机体情况、肿瘤的病理类型、侵犯范围和发展趋势，有计划、合理地应用现有的多学科治疗手段，避免单一手段、单一学科治疗的局限性，从全局把握诊疗方向，在肝癌不同治疗方法中进行优化选择，实施联合治疗、序贯治疗、转化治疗，并避免过度治疗，从而最大限度地延长肝癌患者的生存时间、改善生存质量和减少经济负担。本书着重专家个人的观点，因此在编写中除了遵循规范和临床医学研究证据外，更多的是总结我30多年肝癌多学科综合治疗的经验，其中可能有些还没有获得临床证据的支持，或者与某些指南、共识不符，但是根据我35年临床工作的心得和经验，实事求是，希望能提高肝癌临床治疗水平，最终改善肝癌患者预后、避免过度治疗、减轻患者痛苦和经济负担。

　　陈敏山，教授，主任医师，博士研究生导师。现任中山大学肿瘤防治中心肝脏外科主任，中山大学肝癌研究所所长，中国抗癌协会肝癌专业委员会主任委员，中国临床肿瘤学会肝癌专家委员会副主任委员，中国医师协会肝癌专业委员会副主任委员，广东省医学会肝癌分会前任主任委员，广东省抗癌协会肝癌专业委员会名誉主任委员，广东省医师协会肝胆外科医师分会副主任委员，中华医学会外科学分会肝脏外科学组委员，中华医学会肝病学分会肝癌学组委员，中华医学会肿瘤学分会肝癌学组委员，香港中文大学求佳外科客座教授。从事肝癌临床和研究工作30多年，临床上以外科为主，熟悉和掌握肝癌多种治疗手段，并积极推广肝癌多学科综合治疗。在肝癌切除术、血管介入治疗和射频治疗方面有着数千例以上的临床经验，并熟练掌握肝癌的肝脏移植、放射治疗、化疗、生物免疫治疗、靶向药物治疗等多种方法。可独立完成难度较大的手术，如巨大肝癌切除术、肝中央型肝癌切除术、肝尾状叶肝癌切除术、腹腔镜肝切除术、机器人辅助肝癌切除术、射频与微波消融治疗、血管介入治疗等。学术研究重点方向是小肝癌的射频消融治疗和肝癌的多学科综合治疗。2006年完成国际上首个射频消融对比手术切除治疗小肝癌的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）研究，并发表在Annals of Surgery杂志上，备受国内外学者关注，据Google Scholar查询，至2021年6月已被引用1525次。目前共发表肝癌研究论文358篇，2014—2021年连续8年名列爱思唯尔（Elsevier）中国高被引学者（Most Cited Chinese Researchers）榜单，其中6篇临床研究论文（第176、第181、第186、第256、第259、第264篇参考文献）被美国国家综合癌症网络（NCCN）指南2015年至2021年“肝癌”部分所引用。2010年受中国抗癌协会肝癌专业委员会、中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会、中华医学会肝病学分会肝癌学组委托，执笔制定了以射频消融为模板的国内首个《肝癌局部消融治疗规范的专家共识》，并在国内6个杂志上刊登发表。同时，参与了《原发性肝癌规范化诊治专家共识》和国家卫生健康委《原发性肝癌诊疗规范》的制定，为射频治疗肝癌在全国的推广和规范化做出了贡献。