药物研发基本原理（原书第2版）

目录
第1章 药物发现与开发：现代方法与原理纵览 1
1.1 药物发现与开发的过程 9
1.2 靶点选择：新药研发迈出的第一步 12
1.3 先导化合物的发现：新的起航 16
1.4 临床候选药物的发现：类药性的多方面权衡 20
参考文献 24
第2章 药物发现的进程：从古至今 35
2.1 植物药时期：工业化前的药物发现 35
2.2 早期生物疗法：生物技术革命之前 38
2.3 保罗 埃尔利希：现代药物发现之父 40
2.4 药物发现历史上的里程碑 42
2.5 社会与政府的影响 66
2.6 药物研发的未来发展 74
参考文献 75
第3章 药物发现中的经典靶点 85
3.1 蛋白 86
3.2 酶 91
3.3 G蛋白偶联受体 99
3.4 离子通道 110
3.5 转运体 118
3.6 核受体 123
3.7 生物分子相互作用：蛋白/蛋白、蛋白/DNA、蛋白/RNA 128
参考文献 133
第4章 体外筛选系统 140
4.1 筛选语言：关键术语 141
4.2 链霉亲和素与生物素 147
4.3 生化与细胞检测 148
4.4 活性筛选系统与检测方法 149
4.5 放射性配体检测系统 150
4.6 酶联免疫吸附试验 153
4.7 荧光分析系统 155
4.8 报告基因分析 167
4.9 生物发光共振能量转移技术 170
4.10 动态荧光监测系统 172
4.11 无标记检测系统 173
4.12 电生理膜片钳技术 177
4.13 热漂移检测 179
4.14 高内涵筛选 181
4.15 筛选方法的选择 183
参考文献 185
第5章 药物化学 193
5.1 构效关系与构性关系 194
5.2 手性的作用 197
5.3 构效关系中的推拉效应 199
5.4 定量构效关系 200
5.5 药效团 203
5.6 建立构效关系数据库 205
5.7 构效关系循环 212
5.8 生物电子等排原理 213
5.9 构效关系、选择性和理化性质 217
5.10 “类药性”准则 218
参考文献 220
第6章 体外ADME与体内药代动力学 225
6.1 吸收 228
6.2 分布 238
6.3 消除途径 243
6.4 体外ADME筛选方法 254
6.5 体内药代动力学 256
6.6 种属选择 264
参考文献 265
第7章 体内测试动物模型 271
7.1 动物模型的来源 273
7.2 动物模型的有效性 274
7.3 动物物种的选择 275
7.4 模型动物的数量 275
7.5 经典动物模型 276
7.6 小结 300
参考文献 301
第8章 安全性与毒理学研究 307
8.1 毒性的来源 308
8.2 急性和慢性毒性 314
8.3 细胞毒性 314
8.4 致癌性、基因毒性和致突变性 316
8.5 药物-药物相互作用 318
8.6 心血管安全性和毒理学研究 320
8.7 中枢神经系统安全性与毒理学研究 325
8.8 免疫系统介导的安全性问题 326
8.9 致畸性 328
8.10 体内毒性与安全性研究 329
参考文献 330
第9章 抗体药物的发现 335
9.1 IgG的结构与功能 336
9.2 抗体药物的发现 337
9.3 单克隆抗体修饰 345
9.4 关键问题 348
9.5 小结 349
参考文献 349
第10章 临床试验的基本原理 353
10.1 临床试验之前 355
10.2 Ⅰ期临床试验 368
10.3 Ⅱ期临床试验 369
10.4 Ⅲ期临床试验 372
10.5 Ⅳ期临床试验 375
10.6 自适应临床试验设计 376
xii 药物研发基本原理
10.7 临床试验结果的大数据分析 377
参考文献 378
第11章 转化医学与生物标志物 382
11.1 生物标志物的定义及其分类 384
11.2 生物标志物的特征与影响 386
11.3 生物标志物与替代终点 387
11.4 成像技术 388
11.5 生物标志物的实际应用 393
11.6 肿瘤生物标志物 398
11.7 小结 402
参考文献 403
第12章 制药行业中的组织机构及发展趋势 409
12.1 制药企业的组织结构 409
12.2 商务部门之间的沟通交流 410
12.3 药物发现团队的发展循环 410
12.4 商业环境 412
12.5 合并与收购 413
12.6 合同研究机构 417
12.7 学术界的药物发现 418
12.8 资金筹措问题 422
12.9 小结 424
参考文献 424
第13章 药物研发中的知识产权与专利 427
13.1 专利保护的主体 428
13.2 固有属性与专利性 431
13.3 新颖性与现有技术 432
13.4 创新性与现有技术 433
13.5 发明权 435
13.6 转让与所有权 437
13.7 专利与专利申请的分类 438
13.8 重叠专利的影响 439
13.9 专利申请 439
13.10 专利申请的内容 442
13.11 小结 445
参考文献 446
第14章 药物研发中的案例研究 447
14.1 达菲（奥司他韦）：从作用机制到上市药物 447
14.2 组蛋白去乙酰化酶抑制剂：通过结构改造优化理化性质 451
14.3 HIV蛋白酶抑制剂：复杂化学结构药物的奇迹453
14.4 呋喃妥因：一个令人惊奇的成功药物 456
14.5 特非那定vs非索非那定：代谢安全性问题 458
14.6 氯雷他定vs地氯雷他定：药代动力学问题 460
14.7 MPTP：瓶子里的帕金森病 461
14.8 安非他酮和哌甲酯：改变剂型以提高疗效 463
14.9 环氧合酶-2的选择性抑制：不恰当文字表述的影响 466
14.10 耐抗生素细菌和β-内酰胺酶抑制剂的开发 467
14.11 分子病理协会vs米利亚德基因公司：基因专利的有效性 469
14.12 小结 471
参考文献 472
附录 参考答案 479
索引 497