人工智能与药物设计

绪论  ——人工智能与药物设计的发展 001

第一部分　人工智能算法基础 009
第1章　机器学习基础 010
1.1　监督学习 010
1.1.1　概念 010
1.1.2　分类 011
1.1.3　回归 013
1.1.4　小结 015
1.2　无监督学习 015
1.2.1　无监督学习的基本概念 015
1.2.2　无监督学习的基本算法 016
1.2.3　小结 028
1.3　强化学习 029
1.3.1　强化学习的概念 029
1.3.2　有模型学习和免模型学习 030
1.3.3　求解方法 031
1.3.4　强化学习算法 033
1.3.5　小结 036
1.4　模型评估与验证 037
1.4.1　模型评估指标介绍 037
1.4.2　模型验证方法介绍 041
1.4.3　小结 044
1.5　应用实例与代码 044
1.5.1　监督学习应用 044
1.5.2　无监督学习应用 045
参考文献 046
拓展阅读 047
第2章　深度网络结构设计基础 050
2.1　卷积神经网络 050
2.1.1　卷积神经网络的组件 050
2.1.2　神经网络的训练 053
2.1.3　基于卷积神经网络的图像分类 054
2.1.4　基于卷积神经网络的图像分割 057
2.2　循环神经网络 063
2.2.1　循环神经网络结构 063
2.2.2　双向循环神经网络 064
2.2.3　深度循环神经网络 065
2.2.4　长短期记忆网络 065
2.2.5　双向长短期记忆网络 066
2.2.6　门控循环单元 067
2.2.7　基于长短期记忆网络的视频分类 067
2.3　Transformer 068
2.3.1　自然语言处理中的Transformer 068
2.3.2　视觉任务中的Transformer 070
2.4　图神经网络 071
2.4.1　图卷积神经网络 072
2.4.2　图注意力网络 072
2.5　小结 073
参考文献 073
拓展阅读 074
第3章　深度生成模型 078
3.1　变分自编码器 078
3.1.1　自编码器 078
3.1.2　隐变量生成模型 080
3.1.3　变分自编码器 081
3.2　生成式对抗网络 084
3.2.1　生成式对抗网络的理论分析 085
3.2.2　Wasserstein生成式对抗网络 086
3.3　流生成模型 088
3.3.1　随机变量替换 088
3.3.2　标准化流 089
3.3.3　RealNVP网络 091
3.3.4　Glow 091
3.3.5　流模型在文本预训练表示上的应用 093
3.4　小结 093
参考文献 094
第4章　深度强化学习 095
4.1　基于值函数的算法 095
4.1.1　动态规划 096
4.1.2　蒙特卡洛方法 097
4.1.3　时间差分学习 097
4.1.4　基于值函数的深度强化学习 098
4.2　策略梯度算法 102
4.2.1　策略梯度 102
4.2.2　策略梯度的基本形式 102
4.2.3　基于执行器-评价器的策略梯度方法 104
4.2.4　深度确定性策略梯度 106
4.2.5　异步优势算法 107
4.3　CartPole编程实例 108
4.3.1　CartPole简介 108
4.3.2　DQN  109
4.3.3　Actor-Critic  111
4.3.4　训练结果 113
4.4　小结 113
参考文献 114
拓展阅读 114
第5章　自然语言处理、知识图谱和可解释人工智能 117
5.1　自然语言处理与文本挖掘 117
5.1.1　自然语言处理概述 117
5.1.2　NLP任务 119
5.1.3　医学领域的NLP任务 121
5.1.4　NLP评估度量 123
5.1.5　NLP实践准备 124
5.1.6　医疗领域的关系抽取 130
5.1.7　应用案例：药品不良反应抽取 133
5.1.8　小结 135
5.2　知识图谱 135
5.2.1　知识图谱介绍 135
5.2.2　知识图谱构建技术 137
5.2.3　知识图谱的应用技术 139
5.2.4　生物医药知识图谱 140
5.2.5　应用案例：基于“疾病-化合物”关系的药物筛查 142
5.2.6　小结 142
5.3　可解释人工智能 142
5.3.1　可解释性概述 142
5.3.2　可解释性相关方法 143
5.3.3　可解释性的评价方法 149
5.3.4　可解释性应用案例 150
5.3.5　小结 151
参考文献 151
拓展阅读 154

第二部分　数据基础与表征 159
第6章　分子结构与生物活性数据 160
6.1　生物大分子结构数据库 160
6.1.1　蛋白质和核酸三维结构数据库 161
6.1.2　生物大分子复合物结构数据库 163
6.1.3　特定功能或结构类型的生物大分子结构数据库 168
6.1.4　肽类结构数据库 174
6.2　小分子结构数据库 175
6.2.1　综合性库 175
6.2.2　分子晶体结构数据库 179
6.2.3　天然产物数据库 181
6.2.4　虚拟筛选分子库 182
6.2.5　算法生成的虚拟分子库 183
6.3　生物活性数据库 186
6.4　小结 188
参考文献 191
拓展阅读 195
第7章　分子数据的表征 198
7.1　小分子化合物的表征 198
7.1.1　基于专业知识的小分子表征 198
7.1.2　基于字符串的表征 206
7.1.3　基于图的表征 214
7.1.4　基于图像的表征 218
7.1.5　实施案例 221
7.2　蛋白质的表征 221
7.2.1　基于序列固有性质 222
7.2.2　基于物理化学性质 228
7.2.3　基于结构性质 232
7.2.4　蛋白质表征相关工具 233
7.3　核酸序列的表征 236
7.3.1　基于序列信息的特征表征 236
7.3.2　基于物理化学性质的特征表征 243
7.3.3　基于二级结构的特征表征 250
7.3.4　实施案例 253
7.4　小结与展望 253
参考文献 253
拓展阅读 257

第三部分　人工智能与药物设计 261
第8章　药物靶标发现与识别 262
8.1　生物组学分析与药物靶标发现和药物重定位 262
8.1.1　多组学数据分析 262
8.1.2　基于组学的药物靶点预测 262
8.1.3　基于组学的药物重定位 267
8.1.4　案例解析 269
8.1.5　小结与展望 271
8.2　基于序列的蛋白质可药靶性的发现 272
8.2.1　基于蛋白质序列相似性的功能预测方法 272
8.2.2　可靠药物靶点信息的数据源 277
8.2.3　基于序列相似性比对的可药靶性发现 279
8.2.4　基于序列衍生性质的可药靶性发现 280
8.3　基于结构与网络的可药靶性识别 285
8.3.1　基于结构的可药靶性识别 285
8.3.2　基于网络的可药靶性识别 291
8.3.3　小结与展望 303
8.4　网络药理学与药物重定向 303
8.4.1　网络药理学概述 303
8.4.2　生物分子网络的构建 305
8.4.3　基于网络的靶标发现和药物重定向 311
8.4.4　实施案例——基于图神经网络的药物重定位 316
8.4.5　小结与展望 317
参考文献 317
第9章　分子结构预测 323
9.1　蛋白质结构预测 323
9.1.1　蛋白质结构 323
9.1.2　蛋白质二级结构预测 325
9.1.3　蛋白质三级结构预测 326
9.1.4　基于模板的蛋白质结构建模  328
9.1.5　基于穿线法的蛋白质结构预测 330
9.1.6　基于片段组装的方法 332
9.1.7　从头折叠算法 333
9.1.8　基于氨基酸协同突变的接触预测 334
9.1.9　基于端到端的结构预测 335
9.1.10　小结与展望 338
9.2　核酸结构预测 338
9.2.1　核酸结构概述 338
9.2.2　核酸结构预测中的传统计算方法 341
9.2.3　人工智能在核酸结构预测中的应用 346
9.2.4　应用实例与代码 348
9.2.5　小结与展望 349
9.3　小分子构象预测 349
9.3.1　分子的几何结构 349
9.3.2　小分子构象预测方法的发展 351
9.3.3　实施案例 357
9.3.4　小结与展望 360
参考文献 360
拓展阅读 370
第10章　量子化学与分子力场的发展 373
10.1　人工智能用于计算化学 373
10.1.1　加速量子化学计算 373
10.1.2　人工智能用于化学反应 377
10.1.3　人工智能在高阶量子电荷预测中的应用 383
10.1.4　小结与展望 388
10.2　分子力场的发展及优化 389
10.2.1　经典分子力场 389
10.2.2　极化力场 394
10.2.3　机器学习力场 396
10.2.4　机器学习力场的优势 401
10.2.5　机器学习力场的挑战 404
参考文献 406
拓展阅读 411
第11章　小分子药物生成与从头设计 414
11.1　基于片段的药物设计 414
11.1.1　简介 414
11.1.2　FBDD步骤 415
11.1.3　计算机辅助的基于片段的药物设计 420
11.1.4　FBDD的经典成功案例 420
11.1.5　小结与展望 423
11.2　分子生成模型 423
11.2.1　基于GAN的分子生成模型 423
11.2.2　其他分子生成模型 437
11.2.3　基于GAN的分子生成模型的优势与不足 440
11.2.4　分子生成模型的挑战与展望 442
11.2.5　小结 445
11.3　三维分子生成 446
11.3.1　三维分子生成中的分子表示 446
11.3.2　三维分子生成模型 449
11.3.3　三维分子生成模型在药物发现中的应用 456
11.4　逆合成预测 457
11.4.1　简介 457
11.4.2　单步逆合成 457
11.4.3　多步逆合成 461
11.4.4　小结 463
11.5　反应表现预测及反应条件优化 463
11.5.1　反应产率预测 463
11.5.2　反应活性预测 466
11.5.3　反应选择性预测 467
11.5.4　反应活化能和过渡态预测 470
11.5.5　反应条件优化 472
11.5.6　小结 474
参考文献 474
拓展阅读 482
第12章　小分子药物设计与优化 485
12.1　小分子-靶标结合亲和力预测与打分函数的设计 485
12.1.1　小分子靶标结合亲和力预测与打分函数 485
12.1.2　基于人工智能的打分函数 486
12.1.3　基于人工智能的DTA预测模型 496
12.1.4　问题和展望 498
12.2　融合人工智能的分子对接与虚拟筛选方法 499
12.2.1　分子对接方法与挑战 499
12.2.2　机器学习与系综对接 499
12.2.3　深度学习与结合构象预测 502
12.2.4　深度学习与虚拟筛选 505
12.3　基于配体的虚拟筛选 507
12.3.1　传统基于配体的虚拟筛选方法 507
12.3.2　基于人工智能的配体虚拟筛选方法 511
参考文献 514
拓展阅读 519
第13章　基于人工智能的大分子药物设计 522
13.1　大环类药物设计 522
13.1.1　大环类药物概述 522
13.1.2　大环类药物的研究现状 523
13.1.3　大环类药物的设计方法 527
13.1.4　大环类药物的设计实例 532
13.2　蛋白质与多肽类大分子药物设计 535
13.2.1　蛋白质与多肽类大分子药物概述 535
13.2.2　蛋白质与多肽类大分子药物设计中的挑战 536
13.2.3　蛋白质与多肽类大分子药物的设计方法 538
13.2.4　蛋白质与多肽类大分子药物的设计实例 543
13.3　核酸类大分子药物设计 545
13.3.1　核酸类大分子药物概述 545
13.3.2　核酸类大分子药物的设计模式 546
13.3.3　核酸类大分子药物的设计方法 548
13.3.4　核酸类大分子药物的设计实例——以NucleicNet为例 551
参考文献 555
拓展阅读 559
第14章　ADMET性质预测 562
14.1　基于人工智能的ADMET预测 562
14.1.1　基于人工智能的ADMET预测概览 562
14.1.2　可解释性人工智能在ADMET中的应用 567
14.2　药物毒性预测 574
14.2.1　药物毒理学简介 574
14.2.2　计算毒理学的出现和发展 575
14.2.3　人工智能在毒性预测方面的进展 575
14.2.4　毒性预测模型 576
14.2.5　人工智能的可解释性与警示子结构的识别 582
14.2.6　小结与展望 583
14.3　药物代谢产物预测 584
14.3.1　药物代谢及药物代谢预测简介 584
14.3.2　药物代谢产物预测的研究现状 585
14.3.3　药物代谢产物预测的案例分析 591
14.3.4　药物代谢预测的挑战与展望 593
参考文献 594
拓展阅读 603
第15章　药物晶型预测与剂型设计 606
15.1　药物晶型预测 606
15.1.1　药物晶型的结构 606
15.1.2　药物晶型的性质 608
15.1.3　药物晶型的预测 610
15.2　药物剂型设计 617
15.2.1　药物剂型简介 617
15.2.2　原料药性质对剂型和工艺的影响 619
15.2.3　药物剂型设计与预测 622
15.3　展望 624
参考文献 625
拓展阅读 627

附录：缩略语对照表 629
索引 637