引言：HIV 研究的突破得益于学科交叉1
第1篇 预备知识6
第1章 病毒动力学
1.1导读：拟合………………………………………………………………6
1.2HIV 感染过程建模 ………………………………………………………7
1.2.1 生物背景 …………………………………………………………7
1.2.2 半对数图可以揭示数据的指数关系………………………………9
1.2.3 鉴别系统要素及其主要相互作用是物理建模的第一步 ………10
1.2.4 数学分析可以预测一系列行为……………………………………11
1.2.5 大部分模型都需要用数据拟合 ……………………………………13
1.2.6 过约束与过拟合 ……………………………………………………14
1.3有关建模的几句忠告 …………………………………………………15
总结 ……………………………………………………………………………16
拓展 ……………………………………………………………………………19
习题 ……………………………………………………………………………21
第2章 物理学与生物学26
2.1导读：推断………………………………………………………………26
2.2交叉…………………………………………………………………27
2.3量纲分析…………………………………………………………………28
总结 ……………………………………………………………………………28
习题 ……………………………………………………………………………30
第 2篇生物学中的随机性
第3章 离散型随机性34
3.1导读：分布………………………………………………………………34
3.2随机性事例………………………………………………………………35
3.2.1 五个典型事例阐明随机性概念……………………………………35
3.2.2 随机系统的计算机模拟 ……………………………………………39
3.2.3 生物和生化的随机性事例 …………………………………………39
3.2.4 假象：流行病学中的成簇 …………………………………………40
3.3离散型随机系统的概率分布 …………………………………………40
3.3.1 概率分布描述了随机系统在什么程度上是可预测的 …………40
3.3.2 随机变量将数值与样本空间中的点相关联 ………………………42
3.3.3 加法规则 ……………………………………………………………43
3.3.4 减法规则 …………………………………………………………43
3.4条件概率…………………………………………………………………44
3.4.1 条件概率是两概率的比值 …………………………………………44
3.4.2 独立事件与乘法规则 ………………………………………………45
3.4.3 婴儿床死亡事件与检察官谬论 ……………………………………45
3.4.4 几何分布描述一系列独立尝试后获得成功所需的等待时间 …46
3.4.5 联合分布 ……………………………………………………………48
3.4.6 医学检查的恰当解释需要条件概率为前提 ……………………49
3.4.7 贝叶斯公式凝练了条件概率的计算………………………………52
3.5期望和矩…………………………………………………………………53
3.5.1 期望表达的是随机变量多次试验的平均值 ……………………53
3.5.2 随机变量的方差是其涨落的一种度量……………………………55
3.5.3 平均值的标准误差随样本数的增加而减小 ……………………57
3.5.4 关联性和协方差 ……………………………………………………58
总结 ……………………………………………………………………………60
拓展 ……………………………………………………………………………63
习题 ……………………………………………………………………………65
第4章 实用离散分布74
4.1导读：模拟………………………………………………………………74
4.2二项式分布………………………………………………………………74
4.2.1 溶液中取样的过程等同于伯努利试验……………………………74
4.2.2 多次伯努利试验的总和遵循二项式分布…………………………75
4.2.3 期望和方差 …………………………………………………………76
4.2.4 如何计算细胞内的荧光分子数 ……………………………………77
4.2.5 二项式分布的计算机模拟 …………………………………………78
4.3泊松分布………………………………………………………………79
4.3.1 样本数趋于无穷时二项式分布变得简单…………………………79
4.3.2 低概率的伯努利试验之和服从泊松分布…………………………80
4.3.3 泊松分布的计算机模拟 ……………………………………………83
4.3.4 单离子通道的电导测定 ……………………………………………83
4.3.5 泊松分布的简单卷积运算 …………………………………………84
4.4中奖分布及细菌遗传学 ………………………………………………86
4.4.1 理论正确很重要 ……………………………………………………86
4.4.2 不可重复的实验数据仍然可能包含重要信息 …………………87
4.4.3 抗性产生机制的两个模型 …………………………………………88
4.4.4 卢-德假说对幸存数的分布做出可检验的预测 …………………89
4.4.5 展望 …………………………………………………………………92
总结 …………………………………………………………………………93
拓展 ……………………………………………………………………………95
习题 ……………………………………………………………………………98
第5章 连续分布107
5.1导读：长尾分布 ………………………………………………………107
5.2概率密度函数……………………………………………………………107
5.2.1 连续随机变量概率分布的定义 ……………………………………107
5.2.2 三个关键分布：均匀分布、高斯分布和柯西分布 ……………109
5.2.3 连续随机变量的联合分布 …………………………………………111
5.2.4 三个关键分布的期望和方差 ………………………………………112
5.2.5 卷积和混合分布 ……………………………………………………114
5.2.6 概率密度函数的变换 ………………………………………………115
5.2.7 特定分布的计算机模拟 ……………………………………………117
5.3高斯分布…………………………………………………………………118
5.3.1 高斯分布起源于二项式分布的极限情形…………………………118
5.3.2中心极限定理解释高斯分布的普遍性………………………………119
5.3.3 高斯分布的局限性 ……………………………………………………120
5.3.4 扩散定律 ……………………………………………………………121
5.4长尾分布…………………………………………………………………123
5.4.1 许多复杂系统产生长尾分布 ………………………………………123
5.4.2 双对数图可以揭示数据的幂律关系…………………………………123
总结 …………………………………………………………………………………125
拓展 ………………………………………………………………………………128
习题 …………………………………………………………………………………132
第6章 能量面上的随机行走141
6.1导读：首通时间 …………………………………………………………141
6.2粒子………………………………………………………………………141
6.2.1分子扩散的随机行走模型 ……………………………………………141
6.2.2 有偏随机行走模型 …………………………………………………142
6.3势阱中的随机行走 ……………………………………………………144
6.3.1 力场可用位置依赖的步进概率来建模……………………………144
6.3.2 玻尔兹曼分布 ………………………………………………………144
6.4逃逸……………………………………………………………………146
6.4.1 首通时间为单分子水平上的速率概念提供了定量诠释 ………146
6.4.2 简单情况中拉力会加速解离 ………………………………………148
6.5逆锁键……………………………………………………………………150
6.5.1 分子对有多种解离路径 ……………………………………………150
6.5.2 单分子实验测量整个解离时间分布………………………………152
6.5.3 逆锁键在生物分子中的实现 …………………………………………153
6.6生物学效应………………………………………………………………153
6.6.1 免疫细胞激活涉及逆锁键 …………………………………………153
6.6.2 白细胞滚动也依赖于逆锁键 ………………………………………156
6.6.3 细胞黏附复合物的形成 ……………………………………………157
总结 ……………………………………………………………………………158
拓展 ……………………………………………………………………………160
习题 ……………………………………………………………………………163
第7章 模型选择和参数估计168
7.1导读：似然………………………………………………………………168
7.2最大似然…………………………………………………………………169
7.2.1 模型好坏的评判 ……………………………………………………169
7.2.2 不确定情况下的决策 ………………………………………………170
7.2.3 贝叶斯公式给出新数据更新置信度的自洽方案 ………………171
7.2.4 计算似然的实用方法 ………………………………………………172
7.3参数估计…………………………………………………………………174
7.3.1 直觉 …………………………………………………………………174
7.3.2 模型参数的最大可能值可以由有限数据集得出 ………………174
7.3.3 置信区间给出与当前数据一致的参数范围 ……………………176
7.3.4 小结 …………………………………………………………………177
7.4卢里亚-德尔布吕克实验的似然分析…………………………………178
7.5定位显微镜………………………………………………………………178
7.5.1 显微术 ………………………………………………………………178
7.5.2 纳米精度的荧光成像 ………………………………………………179
7.5.3 完整成像：PALM/FPALM/STORM …………………………182
7.6拓展最大似然方法可以使我们从数据推断函数关系………………184
总结 ……………………………………………………………………………186
拓展 ……………………………………………………………………………189
习题 ……………………………………………………………………………197
第8章冷冻电镜单粒子重构205
8.1导读：对齐校准 ………………………………………………………205
8.2强大的新工具……………………………………………………………206
8.2.1 冠状病毒刺突蛋白是关键的治疗靶点……………………………206
8.2.2 许多感兴趣的大分子不能结晶……………………………………207
8.3从强噪声数据中提取信号 ……………………………………………209
8.4互关联……………………………………………………………………211
8.4.1 互关联中的峰值标识了两个信号的最佳匹配 …………………211
8.4.2 数值实现 ……………………………………………………………212
8.5通过互关联实现一维对齐的方法 ……………………………………213
8.6改进方法：最大化后验概率 …………………………………………214
8.6.1 为提取图像而边缘化潜在的偏移变量……………………………215
8.6.2 互关联与加权函数 …………………………………………………218
8.6.3 卷积的数值实现 ……………………………………………………219
8.6.4 迭代法重构图像 ……………………………………………………220
8.6.5 一维图像重构小结 …………………………………………………220
8.7通过互关联处理二维问题 ……………………………………………221
8.8通过最大后验改进二维方法 …………………………………………223
8.8.1 为提取二维图像而边缘化潜在平移和旋转变量 ………………223
8.8.2 二维图像重构小结 …………………………………………………226
总结 ……………………………………………………………………………226
拓展 ……………………………………………………………………………229
习题 ……………………………………………………………………………234
第9章 泊松过程及其模拟236
9.1导读：平均速率 ………………………………………………………236
9.2 单分子机器动力学 ……………………………………………………236
9.3重温几何分布……………………………………………………………238
9.4泊松过程可以被定义为重复伯努利试验的连续时间极限…………240
9.4.1 驻留时间满足指数分布 ……………………………………………241
9.4.2 计数服从泊松分布 …………………………………………………244
9.5泊松过程的有用特性 …………………………………………………246
9.5.1 泊松过程被稀释后还是泊松过程…………………………………246
9.5.2 两个泊松过程合并后还是泊松过程………………………………246
9.5.3 稀释和合并特性的意义 ……………………………………………247
9.6更多例子…………………………………………………………………248
9.6.1 低浓度时的酶转化遵循泊松过程…………………………………248
9.6.2 神经递质释放 ………………………………………………………249
9.7多级过程与卷积 ………………………………………………………251
9.7.1 肌球蛋白V的步进时间显示出双头特性 ………………………251
9.7.2 相对标准偏差能揭示动力学中的子步……………………………253
9.8计算机模拟………………………………………………………………254
9.8.1简单泊松过程 ………………………………………………………254
9.8.2 多类事件的泊松过程 ………………………………………………254
总结 ……………………………………………………………………………255
拓展 ……………………………………………………………………………258
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