1610年，亨利四世在去与西班牙作战的途中被暗杀，玛丽成为她八岁儿子路易十三的摄政王。玛丽一直不喜欢她丈夫的反西班牙政策，现在，由于她的亲信康奇诺的帮助，已经取消了这个政策，她已经提升康奇诺为丹斯利侯爵，现在是她最亲近的顾问。1614年，路易十三到了执政年龄，但是，摄政王和她的顾问对此置之不理；十二岁的未成年人很容易因为受到威胁而默许一切，玛丽继续以他的名义统治法国。权力自然助长了她奢侈的天性，已经影响到她的判断，以至于向贵族中的敌人做出了很多不明智的让步；但是，她通过意大利一群谄媚者来防止她日渐增长的不得民心。

不久，路易十三也有了一个心腹，日渐强大的查理·多博特·德·莱恩斯，他们共同策划从玛丽手中夺取权力。1618年，丹斯利侯爵被暗杀，玛丽·德·美第奇被流放到布卢瓦，在那里，她煽动反对她儿子的叛乱，但没成功。现在，她求助于一个新顾问，一个有才能的、贵族的年轻神职人员，名叫阿曼德·琼·杜·普莱西斯·德·黎塞留，他与路易十三洽谈，利用他非常的政治技巧，使国王和她母亲之间表面上和解。

不久，路易十三与胡格诺派教徒和他们的外国盟友开战，他的顾问德·莱恩斯在战斗中被杀，黎塞留取代了他的位置。这个阶段，天主教和新教之间持续的战争，已经开始激起更远的王朝和区域的战争，欧洲陷入剧烈的、毁灭性的三十年战争中，军队的喊杀声从俄罗斯传到法国，从奥地利到波罗的海。黎塞留运用他娴熟的技巧，尽最大努力保卫法国，然而收效甚微；1622年，路易十三确保黎塞留被任命为红衣主教，作为对他的贡献的报偿。玛丽·德·美第奇强烈怨恨黎塞留对她的“背叛”，她认为这是背叛；不只是因为他离开她而听命于她儿子，还因为他彻底改变了她的亲西班牙、亲天主教政策，支持与新教势力有策略地结盟。

在其他领域受挫，玛丽·德·美第奇现在把精力转移到文化事业上，在这个领域，她的影响和凯瑟琳·德·美第奇一样广泛。早在1615年，玛丽就曾委托法国最好的建筑师萨洛蒙·德·布罗西在塞纳河左岸建造卢森堡宫，打算把这座宫殿建成彼蒂宫的复制品，而且，玛丽甚至派人去佛罗伦萨索取彼蒂宫的设计图纸；德·布罗西欣然接受委托，然后，继续他自己的设计。玛丽还委托很多艺术家创作作品，包括年轻的法国画家尼古拉斯·普桑，尽管她所钟爱的艺术家，无疑是荷兰的巴罗克风格的画家彼德·保罗·鲁本斯，1622年，她邀请鲁本斯来巴黎。

此时，在艺术上，文艺复兴的盛期已经让位于巴罗克风格的夸张，巴罗克风格表面的浮华，表现了与科学统一的结构理解力所不能及的艺术。艺术已经突破了它的科学阶段，正如科学开始从纯粹的“艺术”中浮现一样；在列奥纳多死后的一个世纪，科学的出现不再是想象的。在列奥纳多的工作室里，当主人把他自己最新发现的颜料混合，或是神秘的充满密码的艺术——科学笔记本放在地上时，他的助手经常无所适从。相反的，鲁本斯的工作室像一个集体活动的蜂巢，有着勤劳的助手，“协作者”和学徒，全部在主人指导下各自工作；在这里有分工、有协同努力，创作巨幅油画，使鲁本斯的工作室呈现繁荣景象，使主人成为大富翁。鲁本斯也是个具有多方面才能的人，尤其在巴罗克风格的发展方面，是个开拓型的人物；他的才能表现在外交手段和学识上，而不是科学的发现，他的才能是他个性的夸张体现，而不是渗透在他的作品里的智慧。巴罗克风格的开拓型人物作为一个主导者出现，体现着他个性的强烈，而不是作为一个自然界奥秘的探险者。像我们很快将看到的那样，文艺复兴需要有不同个性的天才去充分发展他们的才能。

鲁本斯着手为玛丽·德·美第奇工作，装饰即将完工的卢森堡宫的两个巨大长廊，为此，他创作了二十多幅巨幅油画，描绘了玛丽漫长经历的主要事件，全部适当地以各种神话或传奇故事的有关情节加以赞美。鲁本斯把胖女人作为所有幽雅美人的描绘对象，正是为了迎合玛丽·德·美第奇的要求，艺术家奉承地履行了对他的王室资助人的职责（见彩页）；尽管有如此严肃的要求，这些画仍然成为鲁本斯最杰出的作品。

1629年，黎塞留说服路易十三侵略意大利，这是一次对抗天主教的哈布斯堡王朝势力（奥地利和西班牙）的行动。结果，玛丽要求解雇黎塞留，与此同时，她敦促她的二儿子加斯顿·奥尔良公爵，起来反抗国王。面对来自于家庭内部的如此的反对，路易十三开始时有些慌乱，后来，竭力支持黎塞留。1631年，玛丽·德·美第奇被驱逐出境，逃到西班牙的尼德兰，在那里，她过着越来越孤独的流放生活。鲁本斯，或许是她唯一真正的朋友，于1640年去世。这之后，她去了英国，在那里，她的一个女儿嫁给查理一世，但是，她很快发现没有人希望她留下来，于是，她被迫返回尼德兰。无论她去哪儿，她都是一个累赘；甚至她在西班牙的尼德兰出现，也受到西班牙人不友善的对待，因为西班牙国王试图改善与法国国王间的关系。1642年，玛丽最终孤独地死在德国的科隆，终年六十九岁。她个性的无节制令她彻底失败，无论是精神上还是物质上，意大利之外的美第奇权势消失了，尽管她的孩子将保证，美第奇血统现在已经进入欧洲最主要的王室家族。