1772年1月1日，杰斐逊与年轻的寡妇玛莎·韦利思·斯克尔顿在弗吉尼亚查尔斯县的森林别墅结婚。新娘当时二十三岁，其父亲是当地的文化名流和大律师。她金发褐眼，美丽娴雅，弹得一手好钢琴，歌声也很动人，而最让杰斐逊为之倾倒的则是她纯真善良，待人平和、诚恳的品格和气质。这一婚姻使杰斐逊的财产增加了一倍，成了远近闻名的大种植园主。婚后，杰斐逊开始营建他的华丽宅第——蒙蒂赛洛，并承担了选址和建筑设计等重要工作，充分展示了他多方面的才华。

这一婚姻是幸福美满的，杰斐逊才华横溢，胸怀大志，一生为公务而奔波。玛莎才貌出众，理家有方，对杰斐逊体贴入微。二人珠联璧合，伉俪情深。

同许许多多热血青年一样，青年杰斐逊也希望在政治舞台上大展宏图，因此当上律师后不久就步入政坛。1769年，他通过竞选成为弗吉尼亚议员。

独立战争的战士 七年战争结束后，英国当局加强对北美的压迫性政策，双方矛盾随之激化，北美人民争取独立的斗争也日趋高涨。在这场决定北美人民前途和命运的斗争中，杰斐逊如中流砥柱，始终站在反英斗争的最前列。

1773年，杰斐逊加入了弗吉尼亚的通讯委员会，参加了反抗英国高压政策的斗争。杰斐逊等人很好地履行了职责，却触怒了殖民当局，于是议会被蛮横地解散了。为此，杰斐逊于1774年草拟了《英属北美权利综述》。该书文笔潇洒流畅，充分表达了北美人民反对英国压迫性政策的立场，字里行间流露出强烈的民族自尊和斗争精神，增强了殖民地人民的民族意识和爱国热情。该书成为轰动一时的畅销书，在欧美各地均赢得了广泛的赞誉，书中提到的“天赋权利”思想，后来在《独立宣言》中得到了进一步阐发。

1775年4月，列克星顿的枪声揭开了美国独立战争的序幕。同年5月，杰斐逊一行来到费城，出席第二届大陆会议——他和富兰克林等民主派政治领袖的到会给大陆会议带来了新的气象。1776年，他被指定进入一个五人委员会，起草一份宣布独立的文件。委员会中的富兰克林、约翰·亚当斯等人的政治经历和声望当时远在杰斐逊之上，却一致推举比他们更为年轻的杰斐逊充当执笔人。杰斐逊用其如椽之笔，几乎是一气呵成地写出了这个美国历史上最重要的官方文件——《独立宣言》，经大陆会议讨论和修改后，于7月4日被正式批准。《宣言》首先指出——

人人生而平等，都被造物主赋予了某些不可让渡的权利，其中有生命权、自由权和追求幸福的权利。……如果遇有任何形式的政府损害了这种目的，人民就有权去改变或废除它。