何应钦虽然身在抗日营垒中，但他心中对联共抗日的前提条件是十分明确的：假日本人之手，“削弱共产党力量五分之二”。1938年3月29日，他在国民党临时全国代表大会上所作的军事报告中曾说：要抗战，就必须“在一个政府，一个领袖与一个主义的领导之下”。这是要取消陕甘宁边区政府，要中共放弃对人民抗日武装力量的领导权，要全国人民都服从其法西斯独裁主义。他虽因职务及职责所关而为抗战做了一些有益的事情，但在抗日与亲日妥协之间，他是游移不定的。因此，就是在国民党比较积极抗战时，何应钦的思想重心也偏向妥协。

随着抗日战争战略相持阶段的到来，日本帝国主义对国民党由军事进攻为主，政治诱降为辅，转变为以军事进攻为辅，政治诱降为主，迅速促使以汪精卫为首的汉奸集团显露原形，公开叛国投敌，同时，也鼓动起以何应钦为首的亲日派从联共抗日转向反共和对日妥协。1939年1月召开的国民党五届五中全会，虽然仍通过了继续联共抗日的方针，但这次会议所通过的决议，标志着国民党的政策已由抗战开始时的比较积极的联共抗日转向了消极抗日，积极反共。这一年中，蒋介石秘密颁发了一系列防共反共的文件。1939年12月至1940年3月，国民党发动的第一次反共高潮被击退以后，何应钦更进一步走上反共第一线，成了制造皖南事变的元凶祸首之一。

以何应钦为首的国民党内部的亲日势力，对共产党及其领导的八路军、新四军迅速发展壮大深感恐慌；中共毫不妥协的抗日态度，是他们亲日妥协的最大障碍。连日本侵略者也看出，“中共势力的壮大当然要激起国共矛盾的尖锐化，进入1939年双方在各地频繁发生地方性冲突事件，同时在中央国民党也开始了有组织的反共活动”。在1940年3月日军制订的“肃正计划”的秘密文件中就指出：“对国共两党之摩擦相克加以煽动，使之激化，以破坏两者之合作，导致其抗日救国统一战线之崩坏；更藉适当的谋略，做点工作，期使国民党军进一步扑灭共军。”何应钦与日军达成默契，掀起了新的反共高潮。

第一次反共高潮被粉碎后，蒋介石一度放弃“武力制裁”中共的手段，企图以谈判方式，达到“溶共”、“限共”、“灭共”的目的，派何应钦、白崇禧与中共代表周恩来、叶剑英在重庆举行两党谈判。

1940年6月，中共代表提出“六月提案”，而何应钦则以“七月提案”对抗；紧接着，何应钦又抛出8月“中央提示案”，企图迫使中共屈服。所谓“中央提示案”的实质，正如周恩来所指出的那样：“那时谈判有四件事：党的合法，边区的承认，军队的增加，还有作战地区划分。中心是第四条。他就是想把我们赶到黄河以北，不要新四军在长江以南。那个时候有几个‘北’：山东是鲁北，山西是晋北，还有一个黄河以北。他是想把我们都往北送，这真是‘投畀有北’。那我们就不干，所以发生了严重的争论。他毫无让步。我们作了一点让步，答应皖南部队退到长江以北，也是一个‘北’，叫做江北。但是他还不干，……他坚持《中央提示案》。”中共中央为了顾全抗日大局，又提出了关于“调整游击区域及游击部队办法”的三点建议，但何应钦不唯不予考虑，反诬中共“反是为非”，“对抗中央”，遂使谈判陷入僵局。于是，蒋介石、何应钦重新祭起“围剿”的法宝，发动了第二次反共高潮。

苏北是何应钦制造第二次反共高潮的突破口，战争在谈判期间即已开始。何应钦未料到由鲁苏战区副总司令、江苏省主席韩德勤所指挥的16万国民党军，被陈毅所指挥的7000余人的新四军与前来增援的黄克诚部八路军所击败，韩部1.1万余人被歼灭。何应钦吃了哑巴亏，蒋介石有苦难言，决定以“解决”皖南新四军作为报复。