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人类基因工程里潜在的幽灵是什么?

【编者按】在整个20世纪,有三项颠覆性的科学概念和技术应用把人类社会引领到新的历史阶段:“原子”的发现带来物理学的革命,“字节”的发现带来互联网的革命,“基因”的发现带来生物学的革命。基因既是遗传物质

【编者按】

在整个20世纪,有三项颠覆性的科学概念和技术应用把人类社会引领到新的历史阶段:“原子”的发现带来物理学的革命,“字节”的发现带来互联网的革命,“基因”的发现带来生物学的革命。

基因既是遗传物质的基本单位,也是一切生物信息的基础,破解了基因的运行机制,也就破解了生命的奥秘,人类的病理、行为、性格、疾病、种族、身份、命运也就有了更新的答案。如今,基因测序、基因克隆等基因技术迅速发展,人类基因组计划也完成了全部人类基因的比对与测序工作,随着人类深入介入基因时代的到来,种种伦理和道德焦虑也随之而来,而研究界对此的争论早在二十世纪七十年代的阿西洛马会议上就已经上演。本文摘自《基因传》。

意大利小镇埃里切位于西西里岛的西海岸,在海拔2000英尺高的峭壁上矗立着一座建于12世纪的诺曼人堡垒。整座堡垒从远处望去似浑然天成,其陡峭的石墙仿佛由岩石蜕变而来。埃里切城堡(亦称维纳斯城堡)建于一座古罗马神庙的遗址上。原来的古建筑已经被保护性拆除,现在的城墙、炮台与塔楼是后人按照城堡原样复建的。神庙中的神殿在很久前就已消失,据传它是为维纳斯所建。作为罗马的生育、性与欲望之神,维纳斯并非经过自然孕育降生,而是由凯卢斯(Caelus)掉入海中的生殖器溅起的泡沫形成的。

1972年夏季,就在保罗·伯格于斯坦福大学成功制备第一个DNA嵌合体后几个月,他来到埃里切参加学术研讨会。当伯格到达巴勒莫的时候已经是深夜,随后他乘坐出租车花了两个小时才来到海边。此时的夜色越来越浓,他向一位陌生人问路,这名男子只是随意向夜空中指了一下,而伯格似乎看到2000英尺的高空中有微光在闪烁。

这场会议在第二天上午召开。现场听众包括大约80位来自欧洲的青年学者,其中大部分是在读的生物学研究生,当然参会者中也包括个别几位教授。伯格做了一次非正式演讲,并且将此称为“恳谈会”。他向参会者介绍了基因嵌合体、重组DNA与病毒—细菌杂合体制备的研究情况。

在场的学生们无不感到欢欣鼓舞。正如伯格预期的那样,他被扑面而来的提问淹没,可是人们关注的焦点却令他感到震惊。1971年, 当珍妮特·默茨在冷泉港做报告时,人们最为关注的是实验安全性问题:伯格或默茨如何才能保证他们构建的基因嵌合体不会引起人类生物学混乱?与之相反的是,在西西里岛谈论的内容很快就转向政治、文化与伦理领域。伯格回忆道:“人类基因工程里潜在的幽灵是什么?难道是行为控制吗?”但是学生们则问道:“如果我们可以治愈遗传病呢?”“(或者)可以改变人类的眼睛颜色、智力以及身高吗?……而这对于人类与人类社会的意义是什么呢?”

谁能保证基因技术不被强取豪夺或遭到滥用(就像曾经在欧洲大陆发生过的那些悲剧一样)?显然伯格的演讲激起了人们对历史的争论。基因操作在美国的前景问题主要涉及未来生物危险;而在意大利一个距离前纳粹集中营不足几百英里的地方,潜藏在对话中的不仅是基因的生物危害,更有遗传学的道德危害。

那天晚上,一位德国研究生与同伴组织了一个临时小组继续进行讨论。他们爬上维纳斯城堡的城墙,凝望着远处幽深的海岸线,而下面就是闪烁着微光的市区。伯格与这些莘莘学子连夜又开始了第二场恳谈会。他们喝着啤酒,谈论着自然与非自然的概念。“这是一个新纪元的开始……研讨内容则涉及基因工程潜在的危害与前景。”

1973年1月,此时距伯格的埃里切之旅已经过去了几个月,他决定在加利福尼亚组织一次小型会议来解决人们对基因操作技术与日俱增的担忧。本次会议在阿西洛马(Asilomar)的帕西菲克格罗夫会议中心举行,这些建筑群沿着蒙特利湾迎风而建,距离斯坦福大学只有大约80英里。参加本次会议的人员包括病毒学家、遗传学家、生物化学家以及微生物学家等来自多个领域的学者。伯格后来将其称为“第一次阿西洛马会议”(Asilomar I),虽然本次会议让与会者兴致盎然,但是却没有任何实质性的建议。会议内容主要与生物安全有关,此外SV40与其他人类病毒的应用也得到了热议。伯格说:“我们那时候还在用嘴充当移液器来加注病毒与化学药品。”伯格的助理玛丽安娜·迪克曼(Marianne Dieckmann)想起一位学生曾意外地将某些溶液洒到燃烧的香烟上(这种现象在实验室里很常见:半燃的香烟在烟灰缸里闷烧,而空气中弥漫着烟雾)。当含有病毒的液滴在烟灰中消失时,这位学生只是耸耸肩然后继续抽烟。

本次阿西洛马会议的重要成果之一是促成了《生物学研究中的生物危害》(Biohazards in Biological Reserch)这部著作的问世,但是其主要结论却对基因操作技术做出了负面评价。正如伯格自己描述的那样:“坦率地说,这让我明白人们的认知多么有局限性。”

1973年夏季,博耶与科恩在另一场会议中展示了他们关于细菌基因杂合体的实验,而这也进一步加剧了人们对于基因克隆技术的担忧。与此同时,伯格在斯坦福大学收到了大量索要基因重组试剂的信件。来自芝加哥的一位研究人员曾经提出,要将高致病性人类疱疹病毒基因插入细菌细胞,然后创建出携带致死性毒素基因的人类肠道细菌菌株,而该研究表面上看起来是为了研究疱疹病毒基因的毒性(伯格对此婉言相拒)。通常情况下,抗生素抗性基因可以在细菌之间进行互换。如今基因居然可以在不同生物的种属之间自由穿梭,仿佛在瞬间就跨越了过去百万年才能完成的生物进化过程。美国国家科学院注意到了此类研究与日俱增的不确定性,于是要求伯格牵头成立研究基因重组技术的专项小组。

该小组由八位科学家组成,其中就包括伯格、沃森、戴维·巴尔的摩与诺顿·津德(Norton Zinder)等知名学者。1973年4月某个春寒料峭的下午,专项小组成员在波士顿的麻省理工学院召开了碰头会。随后这些科学家就进入了工作状态,他们通过头脑风暴来搜寻任何可能用于基因克隆调控的方法。巴尔的摩建议研发“‘安全’病毒、质粒与细菌,其毒性可以被人为削减”从而丧失致病能力。但是即便采取此类安全措施也难以做到万无一失,谁又敢保证“减毒”病毒永久保持这种状态呢?总之,病毒与细菌并非被动与懒惰的物体。哪怕在实验室环境下,它们也是具有生命、进化与移动特征的对象。只要发生突变,那么曾经无毒的细菌可能会再次恢复毒性。

在津德提出一项看似折中的方案之前,这场辩论已经持续了数个小时:“好吧,如果我们还有一点担当的话,那么就直接告诉人们不要进行这些实验。”该建议随即在与会者之中引起了一阵轻微的骚动。这根本不是什么理想的解决方案,假借科学之名去限制学科发展本身就充满了虚伪,但是它至少可以作为暂缓执行的权宜之计。伯格回忆道:“尽管该方案令人不悦,但是我们认为它可以平息事端。”专项小组起草了一封正式信函,恳请“暂停”某些特定种类的重组DNA研究。信中权衡了基因重组技术的利弊,建议在安全性问题得到解决之前,暂缓特定类型的实验。伯格指出,“那些酝酿中的实验并非都具有危险性”,但是“某些实验确实比其他研究更具有危险性”。伯格提议对于以下三类涉及重组DNA的操作要严加控制:“不要将致毒性基因转入大肠杆菌,不要将耐药基因转入大肠杆菌,不要将致癌基因转入大肠杆菌。”伯格与同事们认为,随着相关研究的暂停,科学家们可以有更多时间来思考自身科研工作的意义。他们提议在1975年召开第二次会议,并且让更多的科学家参与到讨论中来。

1974年,“伯格信函”在《自然》《科学》与《美国科学院院刊》上刊登,随即吸引了全世界的注意。英国专门成立了一个委员会来处理重组DNA与基因克隆的“潜在获益与危害”。法国则将针对信函的回应刊登在了《世界报》上。同年冬季,弗朗索瓦·雅各布(基因调控领域的著名科学家)在应邀参与评审某项科研经费申请时,竟然发现该项目计划将人类肌肉基因插入到病毒中。雅各布的态度与伯格相同,他强烈要求在国家规范重组DNA研究之前一律搁置此类提案。1974年,在德国举办的一场会议上,许多遗传学家都重申了类似警告。在风险评估与正式建议出台以前,有必要严格限制重组DNA研究。

但是与此同时,重组DNA研究却呈现出排山倒海之势,彻底摧毁了传统生物学与进化论的抵抗,后两者在风起云涌的基因技术面前根本不堪一击。在斯坦福大学,博耶、科恩与他们的学生将某种青霉素抗性基因进行了细菌间移植,并且成功构建出耐药型大肠杆菌菌株。从理论上讲,任何基因都可以在不同的生物体之间进行转移。博耶与 科恩对此进行了大胆预测:“如果将人类代谢或合成功能相关基因引入其他物种(例如植物与动物中),那么这种设想或许真的具有可行性……”博耶开玩笑地表示,物种“只不过徒有其表罢了”。

1974年元旦,来自斯坦福大学科恩实验室的一位研究人员报告,他已经成功地将某个青蛙基因插入了细菌细胞。这个事实再次突破了进化论的底线,并且跨越了不同物种的边界。我们在此借用奥斯卡·王尔德的表述来反映生物学的实质:“自然”不过是“虚张声势的伪装”。

1975年2月,第二次阿西洛马会议由伯格、巴尔的摩以及其他三位科学家组织召开,而这也是科学史上最与众不同的会议之一。遗传学家再次齐聚到那个清风拂面的加州海滩,他们继续在这里讨论基因、重组以及未来的框架。在这个美丽动人的季节,红色、橙色与黑色的帝王蝶正沿着海岸忙于迁徙,它们每年都会飞往广袤的加拿大草原,并且经常在不经意间就将红杉与威忌州松淹没在蝴蝶花海中。

所有参会人员于2月24日到达,但是他们并非都是来自生物学领域的专家。伯格与巴尔的摩还特意邀请了律师、记者与作家共同参会。 如果要讨论基因操作技术的未来,那么他们不仅需要尊重科学家的意见,还要倾听社会上广大民众的呼声。会议中心周边的小路铺着木板,那些生物学家可以边走边相互交流关于重组、克隆和基因操作的想法。中央大厅是一个类似教堂的石质建筑,明媚的加州阳光并没有改变周边阴冷的氛围,作为本次会议的中心,这里即将爆发有关基因克隆领域最为激烈的论战。

伯格在会议上首先发言。他归纳总结了各项研究数据并概括了目前存在的主要问题。在研究通过化学手段改造DNA的过程中,生物化学家在最近几年发现了一种相对便捷的技术,而它可以将不同生物体的遗传信息进行混合与匹配。伯格指出该技术“极其简单”,即便是业余生物学家也能用它在实验室里构建出嵌合基因。这些杂交DNA分子(重组DNA)可以在细菌中进行传代与扩增(也就是克隆),并且产生数以百万计的相同拷贝。部分上述分子能够被导入哺乳动物细胞内。专项小组认识到此类颇具潜力的技术还存在巨大风险,此前预备会议已提议暂时停止开展此类实验。而召开第二次阿西洛马会议是为了仔细研讨下一步的发展问题。由于第二次会议最终产生的影响与范围远远超过第一次会议,因此被简称为阿西洛马会议或直接叫“阿西洛马 ”。

第一天上午的会议迅速弥漫出火药味。主要问题仍然是围绕自愿暂停:科学家开展重组DNA实验是否应该受到严格限制?沃森对此持反对态度。他希望能够实现完全自由,并且极力主张让科学家在研究领域不受约束。巴尔的摩与布伦纳重申,他们可以构建“减毒”基因载体以确保安全。与此同时其他学者也产生了巨大分歧。他们认为当前生命科学势头正盛,暂停研究可能会阻碍学科的发展。某位微生物学家被这种严格的限制激怒,他对会议组委会厉声指责道:“你们这种行为玷污了质粒研究。”伯格认为沃森没有充分意识到重组DNA技术的风险,因此曾经一度威胁要起诉他。在某场涉及基因克隆风险这个尤为敏感的内容的会议上,布伦纳在发言之前甚至要求《华盛顿邮报》的一位记者先关掉他的录音机。随后他说道“对于所有心智成熟的科学家来说,私下场合有些异想天开的举动我认为不足为奇。”然而他随即被指控为“法西斯主义者”。

作为组织委员会的五位成员,伯格、巴尔的摩、布伦纳、理查德·罗布林(Richard Roblin)与生物化学家玛克辛·辛格(Maxine Singer)在焦虑中巡视着会场,他们紧张地评估着不断升温的势态。一位记者这样写道:“整个会议争论持续不断,有些人开始厌烦这一切,他们干脆来到海边吸食大麻提神。”伯格火冒三丈地坐在房间里,他担心会议最后会一无所获。

当会议进行到最后一天的傍晚时,参会人员依然未能达成任何共识,现在该轮到法律专家出场了。五位律师要求对克隆技术的法律后果与潜在风险进行评估:他们认为,只要有任何一位实验室工作人员被重组微生物感染,并且哪怕该感染导致的疾病临床症状非常轻微,那么实验室负责人、实验室以及研究机构都将要承担法律责任。涉事学校与实验室将被勒令关闭,它们的大门也会被激进分子包围,并且由身穿防护服的危险品处理人员封锁;NIH(美国国立卫生研究院)会被一系列质问淹没,仿佛世界末日就要来临。联邦政府将对此采取严格的措施,而这种谨慎的态度不仅是针对重组DNA,亦针对广义上的生物学研究。因此在这种背景下制订的管理规范将比科学家的自律标准更加严格。

律师们在第二次阿西洛马会议最后一天的出现成为整个事件的转折点。伯格意识到,会议不应该,也不能够在缺乏共识的情形下结束。那天晚上,巴尔的摩、伯格、辛格、布伦纳与罗布林在房间内久久不能入睡,他们一边吃着纸袋包装的中餐外卖,一边在黑板上写写画画, 最后终于为基因技术发展的未来起草了一份方案。第二天清晨5点半,他们手里攥着一份文件,衣冠不整且睡眼惺忪地从海滩小屋里走出来,浑身散发着咖啡与打字机墨水的味道。该文件从一开始就明确,克隆技术让科学家在无意中发现了与传统生物学平行的另类时空。“这项新技术可以让不同生物体的遗传信息结合在一起,并且让我们置身于充满未知的生物学竞技场……由于我们被迫在知识匮乏的时候做出决定,因此以谨慎的态度来开展此类研究是明智之举。”

为了降低可能存在的研究风险,该文件提出了针对转基因生物潜在生物危害的分级方案(四级),同时为不同级别的实验室提供了指导意见(例如致癌基因插入人类病毒应该属于最高级别限制,而将青蛙基因转移至细菌细胞符合最低级别限制)。就像巴尔的摩和布伦纳坚持的那样,该文件提议研发携带缺陷基因的生物体与载体,从而进一步将风险控制于实验室阶段。文件在结尾处要求对基因重组与限制措施开展动态调控,也许这些限制措施在不久以后具有放宽或者收紧的可能。

当闭幕会议于最后一天早晨8点半开始时,这五位委员会专家非常担心该提案将遭到否决。然而令人惊讶的是,几乎所有与会者都表态支持这项决定。

在阿西洛马会议结束后,有几位科学史学家曾试图寻找某个相似的历史事件来进行类比,可是他们却一无所获。而我们也许可以从1939年8月阿尔伯特·爱因斯坦(Albert Einstein)与利奥·齐拉特(Leo Szilard)写给罗斯福总统的信件中找到答案,他们在这封长达两页纸的信中告诫总统,制造某种具有强大威力武器的可能性正在与日俱增。爱因斯坦写道,目前科学界已经发现一种“重要的新型能源”,它“将释放出……巨大的能量”。“这种全新的化学反应可以用来研制炸弹,而且其后果应该不难想象……人们将据此制造出某种具有极强威力的新式炸弹。如果船只携带一颗此类炸弹在港口引爆,那么其破坏力将完全摧毁整个港口的设施。”随后,美国政府迅速对爱因斯坦与齐拉特的信件做出了回应。罗斯福总统感到危机迫在眉睫,于是他委派科学委员会进行调研。仅仅过了几个月之后,该委员会即更名为铀元素顾问委员会。到了1942年,上述委员会演变为曼哈顿计划,并且最终在世界上率先制造出了原子弹。

然而阿西洛马会议与曼哈顿计划的意义并不相同:科学家在这里认真反思自己使用技术具有的危害性,并且积极寻求对自身工作进行规范与约束。从历史角度看,科学家很少主动要求成为自律管理者。就像美国国家科学基金会负责人艾伦·沃特曼(Alan Waterman)于1962年所写的那样:“纯粹的科学并不在意发现导致的结果……其信徒只对探索真理感兴趣。”

但是当我们回到重组DNA这个话题上的时候,伯格却坚持认为科学家再也不能只满足于“探索真理”的现状。真理的内涵极其复杂且难以诠释,人们在证实之前需要经过缜密的评估。此外,面对重大技术创新时就更需要谨小慎微,而政治力量不能作为评估基因克隆危害与潜力的工具(历史上的教训告诫我们,政治力量介入遗传技术的应用将会适得其反,学生们曾经在埃里切对伯格提出了尖锐的质疑)。1973年,也就是阿西洛马会议召开后不到两年,尼克松总统就厌烦了那些科学顾问,于是毫不客气地解散了科学和技术政策办公室,而这种行为也引发了科学界的极大忧虑。虽然当时的科学发展氛围已经渐入佳境,但是如果政府采取这种武断、独裁与质疑的态度,那么总统很可能会随时干预科学家的自主权。

现在科学界处于进行重大抉择的时刻:要么将基因克隆的控制权交给他人监管,然后发现工作陷入被随意干涉的僵局;要么科学家自己成为科学研究的监管者。科学家应该如何面对重组DNA的风险与不确定性呢?当然还是通过他们最熟悉的研究方法:其中就包括数据收集、证据筛选、风险评估、谨慎决策与集思广益。伯格说:“阿西洛马会议所取得的重要成果之一就是证明科学家具有自治能力。”而以前那些习惯于“追求自由研究”的科学家必须学会自我约束。

阿西洛马会议的亮点之二在于促成了科学与公众交流的机制。当年爱因斯坦与齐拉特的信件曾经作为秘密被刻意隐藏起来;与之相反的是,阿西洛马会议则尝试在主流媒体上公开有关基因克隆的担忧。正如伯格所描述的那样:“由于超过10%的与会者来自新闻媒体,因此公众的信任感无可置疑地得到了提升。它们可以自由报道、评论以及抨击实验结果与研究结论……同时与会记者还记录下协商、争吵、指责、犹豫以及共识的过程。”

阿西洛马会议的最后一个亮点(会议日程并未涉及相关内容)其实更值得商榷。虽然人们在会议中广泛讨论了基因克隆的生物学风险, 但是实际上并未涉及该问题的伦理与道德层面。那么操纵人类细胞中的基因会产生何种后果呢?如果将新的信息“写入”人类基因(尤其是基因组)会产生何种结果呢?令人感到意外的是,整个会议只字未提伯格在西西里担心的那些问题。

随后,伯格对于这种纰漏做出了回应:“难道说阿西洛马会议的组织者与参与者是在故意掩饰这些问题吗?……由于本次会议回避了重组DNA技术的潜在误用与伦理困境(基因筛选与基因治疗),因此还有其他专家也对该会议持批判态度。但是我们不应忘记这些可能性也许就会在不远的未来出现……总之,这场历时三天的会议主要关注的是(生物危害)风险评估。如果在此领域出现其他危机,那么我们会立即采取措施应对。”

《基因传》,[美]悉达多·穆克吉著,马向涛译,中信出版集团2018年1月。

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