1937年9月23日，蒋介石发表了为公布国共两党合作宣言的谈话，承认了中共的合法地位和国共合作抗日的事实。国共合作的极大变化和国民党没有起变化的国内统治政策的矛盾，一方面导致了统一战线中长期的纠纷、磨擦，甚至武装冲突，同时也形成了国共两党在共同对日抗战的前提下，两个政权、两种军队和基本区分为两个战场的局面。这种已经变化了的和尚未变化的两者间的矛盾，在何应钦身上反映得尤其突出。他对国共合作抗日的变化极不适应，而对没有起变化的国民党的国内统治政策因袭如故。即使在七七事变爆发到武汉失守这段时间，国民党总的来说是比较积极抗日的，但何应钦却总跟不上抗日的形势。尽管如此，在正面战场大溃败和国共合作的大环境下，何应钦确实也做了一些有利于国民党军抗战的事情。

何应钦被人们称为蒋介石的大管家。七七事变后，他实际担负了国民党军政工作重心由内战轨道转向抗战轨道的总设计任务。不过，如管家须视主人的意图办事一样，何应钦的一切动作都听命于蒋介石。他在主持国民政府军事机关33次会报的基础上，参与制定了国民政府大本营《国军战争指导方案》、《国军作战指导计划》等有关正面战场初期防御作战及影响八年抗战的指导方针，明确“为求我中华民族之永久生存及国家主权领土之完整，对于侵犯我主权领土与企图毁灭我民族生存之敌国倭寇，决以武力解决之”的抗日基本国策，并确认了“大本营对于作战指导，以达成‘持久战’为基本主旨”的战略原则。在7月22日成立的国家总动员设计委员会中，何应钦担任主任委员，主持统一筹划关于粮食统制、资源统制、交通统制、民众组织与训练、各地卫生机关及人员材料的统制、金融财政的筹划等项繁杂棘手的工作，不能谓毫无成效。

抗战初期正面战场的许多重大战役，他是决策人物之一。在全面抗战开始后的第一大战役，同时也是八年抗战中“牺牲最大、战斗最惨”的淞沪战役中，许多无谓的牺牲本可以避免而竟然发生，何应钦至少在两个方面应承担责任：一是不敢拂逆蒋介石之意，阻止或至少提醒蒋不要一意孤行，未尽参谋之责。蒋亲自指挥淞沪之战，既不知己，也不知彼；既不善使将，也不善用兵，徒逞“要把敌人赶下黄浦江去”的意气。何应钦明知坚守不设防的三角地带，我陆上的优势尽被敌海、空军及重火器所压倒，难以施展。从政治上考虑，抵抗是必要的，但到一定时候就应该主动撤至事先已构筑好的吴福、锡澄两国防线，凭工事拒守，以消耗敌人，迟滞其前进。何应钦既害怕蒋介石不容人置喙的专断，又迎合这种做给英、美集团看而不惜自杀似的虚骄。直到日军从杭州湾登陆成功，合围之势将成，前线已崩溃的被动时刻，才下令全线撤退，以致难以收束。二是何应钦自就任军政部长以来，在1934至1938年的整军备战计划中，修筑了他曾引以为得意之作的吴福、锡澄国防线。为准备淞沪抗战，亦耗费巨资在上海外围构筑工事。这些工事由于承包商与经办人的通同作弊，质量极差，有的几与水沟无异。不少中国士兵便是浸泡在水沟似的工事中与日寇拼死作战。何应钦多年备战，整顿和加强江海防要塞的结果，却是对杭州湾这个在东战场具有重要意义的地方，竟疏忽到如此地步：“在全公亭只有某师的一连炮兵，在金山卫只有一些壮丁。”“在当时只要抽调一师或者一团的兵力”驻守这两处，“敌人便无法实现它的战术”。这种连消极防御也够不上的失误，是何应钦通盘作战计划中不应有的疏忽。战前曾计划抵抗到一定时候，全线撤至吴福、锡澄线继续抵抗。这道长约50公里的国防线是耗巨资用钢筋混凝土构筑，还修建了不少半永久性的工事。